大黃液早期灌腸對早產(chǎn)兒黃疸及血膽汁酸的影響

張旭銘，劉 靜，譙明燕（達州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院兒童醫(yī)健基金會新生兒重癥監(jiān)護室，四川635000）

新生兒具有獨特的膽紅素代謝特點，其黃疸發(fā)生率遠遠高于成人，足月兒約為60%，早產(chǎn)兒約為80%[1]。早產(chǎn)兒肝臟功能的不成熟和血?腦屏障機制的不完善，致使其很容易發(fā)生高膽紅素血癥和高膽汁酸血癥，而當血清膽紅素在120μmol/L時即可出現(xiàn)膽紅素腦病癥狀[2]，也為產(chǎn)生膽汁淤積埋下伏筆[2?3]，同時高血清膽紅素水平也是早產(chǎn)兒聽力喪失的高危因素[4]。因此，探索一種安全有效的方法進行及早干預早產(chǎn)兒黃疸的發(fā)生和膽紅素過快、過度升高對改善早產(chǎn)兒腦功能預后及阻止早產(chǎn)兒膽汁淤積癥的發(fā)生有重大意義。本研究對90例早產(chǎn)兒應(yīng)用大黃液早期灌腸防治黃疸和高膽汁酸血癥取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本科2014年2月至2017年5月收治的90例在本院產(chǎn)科出生的單純早產(chǎn)嬰兒遵循隨機對照原則分成對照組和治療組，各45例，胎齡28～35周。對照組患兒中男25例，女20例；平均胎齡（32.42±1.88）周；平均出生體重（1 785.98±78.90）g；剖宮產(chǎn)20例，陰道分娩25例。治療組患兒中男24例，女21例；平均胎齡（32.39±1.68）周；平均出生體重（1 757.24±79.03）g；剖宮產(chǎn)21例，陰道分娩24例。兩組患兒性別、胎齡、出生體重、生產(chǎn)方式等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。以上患兒均無驚厥、顱內(nèi)出血、休克、壞死性小腸結(jié)腸炎、腸道畸形、腸道出血、肛周膿腫或肛周皮膚破損及感染等不宜灌腸的嚴重并發(fā)癥。本研究通過了醫(yī)院藥事管理委員會及倫理委員會批準，患兒在治療前均獲得家屬的知情同意。

表1 兩組患兒不同住院時間光療總次數(shù)（次）

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患兒均給予相同的常規(guī)治療：保暖保濕，維持內(nèi)環(huán)境和酸堿平衡，靜脈營養(yǎng)滴注，盡早開奶，合理喂養(yǎng)，糾正低清蛋白血癥，阻止溶血，防治感染等。同時，達到光療標準的采用藍光間斷照射法光療[5?6]：入院后每8小時經(jīng)皮監(jiān)測1次膽紅素水平，達光療標準者光療6 h后暫停2 h。治療組同時加用10%大黃煎液每次5～20 mL保留灌腸：用規(guī)格型號為2.0 mm（F6）的軟聚氯乙烯一次性使用胃管做肛管，取液狀石蠟潤滑導管前端，患兒取仰臥位，將肛管插入肛門3～5 cm，用注射器抽取大黃液（37℃）緩慢注入肛管內(nèi)，拔出肛管輕輕閉合肛門保留5 min以上，每天2次，連用14 d。對照組則給予10%開塞露每次5～20 mL納肛排便，每天2次，連用14 d。

1.2.2 觀察指標 （1）觀察記錄兩組治療過程中每例患兒的光療次數(shù)：每光療6 h計算為1次；（2）記錄兩組患兒黃疸持續(xù)時間：從頭面部經(jīng)皮膽紅素達85μmol/L時起到頭面部經(jīng)皮膽紅素退到85μmol/L時為止的時間[6]；（3）抽血檢測入院后 3、7、10、14 d 時兩組患兒血清總膽紅素（TBIL）、血膽汁酸（TBA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和胱抑素C（Cys C）；⑷觀察治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒光療次數(shù)和黃疸持續(xù)時間比較 兩組患兒不同住院時間光療總次數(shù)見表1。治療6、7、8、9 d對照組光療總次數(shù)均明顯高于治療組。治療組平均光療次數(shù)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組黃疸持續(xù)時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組光療次數(shù)和黃疸持續(xù)時間比較（±s）

表2 兩組光療次數(shù)和黃疸持續(xù)時間比較（±s）

注：-表示無此項

組別對照組治療組n 45 45 t P--光療次數(shù)（次）6.42±2.27 5.11±1.85 10.06＜0.05黃疸持續(xù)時間（d）7.92±1.05 6.29±1.14 7.91＜0.05

2.2 兩組患兒不同住院時間TBIL水平比較 治療3、10、14 d治療組血TBIL水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而治療第7天時治療組血TBIL水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），考慮與早產(chǎn)兒黃疸高峰期（6、7、8 d）對照組的光療次數(shù)較多有關(guān)。見表3。

表3 兩組患兒不同住院時間TBIL水平比較（±s，μmol/L）

表3 兩組患兒不同住院時間TBIL水平比較（±s，μmol/L）

注：-表示無此項

組別對照組治療組45 45 n t P 14 d 80.87±17.09 59.91±14.65 42.21＜0.05--3 d 114.87±12.23 99.40±11.33 5.87＜0.05 7 d 187.47±19.95 181.82±21.89 1.75＞0.05 10 d 134.82±14.16 111.18±24.49 5.71＜0.05

2.3 兩組患兒不同住院時間TBA水平比較 兩組患兒治療3、7 d TBA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而治療10、14 d治療組TBA水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示治療10 d后早產(chǎn)兒發(fā)生膽汁淤積的風險治療組明顯低于對照組。見表4。

表4 兩組患兒不同住院時間TBA水平比較（±s，μmol/L）

表4 兩組患兒不同住院時間TBA水平比較（±s，μmol/L）

注：-表示無此項

組別對照組治療組n 45 45 t P--3 d 14.87±1.70 14.91±2.09 0.13＞0.05 7 d 25.01±7.62 24.96±8.03 0.37＞0.05 10 d 25.43±10.12 20.95±6.93 5.95＜0.05 14 d 23.29±7.11 15.73±5.42 8.71＜0.05

2.4 兩組患兒不同住院時間血ALT和Cys C水平比較 兩組患兒住院期間血ALT和Cys C水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 5、6。

表5 兩組患兒不同住院時間血ALT水平比較（±s，U/L）

表5 兩組患兒不同住院時間血ALT水平比較（±s，U/L）

注：-表示無此項

組別對照組治療組n 45 45 t P--3 d 26.64±7.68 26.67±7.83 0.10＞0.05 7 d 26.87±7.70 26.82±7.23 0.14＞0.05 10 d 26.67±7.83 27.18±7.88 0.33＞0.05 14 d 26.64±5.70 26.56±7.40 0.09＞0.05

表6 兩組患兒不同住院時間Cys C水平比較（±s，mg/L）

表6 兩組患兒不同住院時間Cys C水平比較（±s，mg/L）

注：-表示無此項

組別對照組治療組45 45 n t P 14 d 1.75±0.48 1.77±0.50 0.22＞0.05--3 d 2.12±0.46 2.05±0.51 0.62＞0.05 7 d 1.77±0.51 1.75±0.48 0.25＞0.05 10 d 1.76±0.50 1.75±0.43 0.35＞0.05

2.5 不良反應(yīng) 治療中對照組發(fā)生發(fā)熱6例，腹瀉5例，皮疹6例，青銅癥7例；治療組發(fā)熱4例，腹瀉6例，皮疹5例，青銅癥5例，未發(fā)現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

早產(chǎn)兒黃疸及膽汁淤積的發(fā)生率高、危害大，且一旦發(fā)生其治療相對困難，因此備受新生兒醫(yī)學界關(guān)注。黃疸的眾多防治方法中，腸道喂養(yǎng)和光療是最重要的方法。然而光療的不良反應(yīng)不可小覷：近期包括影響母嬰互動、體溫失衡和水分丟失、電解質(zhì)紊亂，生理節(jié)律紊亂和青銅癥等；遠期可能與黑素痣和皮膚癌、動脈導管未閉、視網(wǎng)膜損傷及成年生殖能力受損等相關(guān)[7]。所以盡量減少光療劑量對早產(chǎn)兒有更重要的長遠意義。同時有資料表明，血清TBA診斷新生兒膽汁淤積的靈敏度及特異度均優(yōu)于其他肝功指標，當TBA≥26.2μmol/L時，其敏感度為87.9%，特異度為87.7%，且TBA與直接膽紅素（DBIL）呈顯著正相關(guān)[8]，故有效防治TBA超標或過快增高對防治早產(chǎn)兒膽汁淤積有非常重要的意義。

早產(chǎn)兒紅細胞破壞迅速、數(shù)量多，產(chǎn)生膽紅素相對較多；而其肝臟處理膽紅素功能不成熟，膽囊排泌能力低下；早產(chǎn)兒腸道屏障不完善，腸道發(fā)育不成熟導致蠕動能力差，消化腺體分泌嚴重不足，加之β?葡萄糖醛酸苷酶活性強大，導致早產(chǎn)兒腸肝循環(huán)增加，膽紅素排泄明顯受阻。同時由于上述諸多原因，加上持續(xù)較長時間的胃腸外營養(yǎng)，又可協(xié)同引起早產(chǎn)兒不同程度的膽汁淤積。

本研究結(jié)果顯示，治療組平均光療次數(shù)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），以上提示觀察過程中治療組接受光療劑量低于對照組，從而也間接說明黃疸水平治療組低于對照組，說明大黃液早期灌腸可明顯減少早產(chǎn)兒黃疸光療劑量，并縮短其黃疸持續(xù)時間，也降低血TBIL和TBA水平。現(xiàn)代醫(yī)學認為其機制有：（1）大黃有利膽作用，增加肝膽汁流量，且能促進排膽，松弛Oddi氏括約肌，使膽汁迅速排入腸道而具有退黃之效[9]；（2）大黃可促進排胎便而達到退黃作用，大黃素可通過抑制Na+?K+?ATP酶，降低小腸上皮細胞的離子主動轉(zhuǎn)運，影響其對葡萄糖、水及Na+的吸收，使腸腔容積增大，從而刺激腸壁反射性地使其推進性蠕動幅度增強，有利于排便[10]；大黃素也可通過升高其平滑肌細胞內(nèi)細胞質(zhì)Ca2+水平，促進腸道平滑肌細胞收縮而促進排便[11]；（3）可以通過其抑菌、抗炎、抗真菌、抗病毒等作用，而達到防治因各種感染可引起黃疸的功效；并通過大黃的利尿機制將機體代謝的膽紅素產(chǎn)物或光療化學產(chǎn)物排出體外，協(xié)助退黃[12]；（4）大黃可促進TBA的排泄，大黃不但可以抑制胰脂肪酶活性，降低脂肪的吸收，降低膽固醇水平，而且可以促進TBA的排泄，從而達到降低TBA水平的目的[13]。當然，通過保留灌腸技術(shù)大黃液可直達結(jié)腸部位，機體能很好而快速吸收有效藥物成分，并通過阻斷膽紅素及TBA的腸肝循環(huán)，協(xié)助退黃和降低TBA。中醫(yī)認為，黃疸和膽汁淤積屬于“胎黃”范疇，病理機制系濕熱內(nèi)阻，氣機不暢，肝失疏泄，以致氣血郁滯，脈絡(luò)淤積而發(fā)黃。治療則常以清熱利濕，化瘀消積為主，常用口服方劑為茵陳蒿湯。然中醫(yī)多認為大黃具有瀉熱毒、蕩積滯、行瘀血之功效，故而廣泛用于臨床。本研究未發(fā)現(xiàn)大黃的明顯不良反應(yīng)，包括肝腎功能損害。

綜上所述，大黃液早期灌腸可有效降低早產(chǎn)兒黃疸及TBA水平，減少光療次數(shù)和縮短黃疸持續(xù)時間，無明顯不良反應(yīng)，對防治早產(chǎn)兒膽紅素腦病和膽汁淤積癥有一定意義，而且大黃液價格便宜，制作方便，灌腸操作簡便，基本無風險，值得臨床應(yīng)用。

[1]歐人豪，毛桂福.新生兒黃疸的藥物防治[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27（3）：389?391.

[2]李云珠夏振煒.早產(chǎn)兒黃疸的特點與管理[J].中國實用兒科雜志，2000，15（12）：720?722.

[3]楊輔直，李偉生，蘇格炘，等.新生兒高間接膽紅素和高膽汁酸血癥126 例 [J].廣東醫(yī)學，2011，32（20）：2678?2679.

[4]RENNIE JM.羅伯頓新生兒學[M].劉錦紛，譯.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2009：728?729.

[5]中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組.新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識[J].中華兒科雜志，2014，52（10）：745?748.

[6]邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.實用新生兒學[M].4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：301.

[7]熊濤，唐軍，母得志.新生兒高膽紅素血癥光療的副作用[J].中國當代兒科雜志，2012，14（5）：396?400.

[8]崔文文，楊波，宋嘉，等.血清總膽汁酸對早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的診斷價值[J].中國新生兒科雜志，2012，27（2）：112?114.

[9]李淑娟，董曉華，武海霞，等.大黃及其有效成分藥理作用研究進展[J].醫(yī)學綜述，2005，11（1）：76?78.

[10]周成華，武玉清，許正新，等．大黃素對小腸運動的影響及其機制[J].中國藥理學通報，2003，19（12）：1421?1424.

[11]馬濤，齊清會．大黃素收縮大鼠結(jié)腸平滑肌細胞信號機制研究[J].基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床，2003，23（增 1）：111.

[12]張向紅，程黎暉.大黃的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進展[J].中國藥業(yè)，2009，18（21）：76?78.

[13]ABE I，SEKI T，NOGUCHI H，et al．Galloyl esters fromrhubarb are po?tentinhibitors of squaleneepoxidase，akey enzyme in cholesterol biosyn?thesis[J].Planta Med，2000，66（8）：753?756.