胱抑素C、尿ACR在早期糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷中的應(yīng)用價(jià)值*

黃秋菊，陳國蘭，鄧珊珊，劉 納，王 雅，許明芳（柳州市人民醫(yī)院，廣西545006）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病微血管病變最常見和最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一[1]。流行病學(xué)調(diào)查，DR的患病率在病程小于10年組為7%，10～14年組為26%，15年以上組為63%，而病程為30年組則高達(dá)95%[2]。DR也是導(dǎo)致全球成人視力損害的主要原因。其致盲率在眼科雙眼盲中占第一位[3]。有調(diào)查顯示，若不采取合理的預(yù)防和治療措施，全世界DR患者人數(shù)將從2010年的1.3億增至2030年的1.9億[4]。胱抑素C（Cys C）是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，表達(dá)于所有有核細(xì)胞中，參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控，保護(hù)細(xì)胞免受不適當(dāng)?shù)膬?nèi)源性或外源性蛋白酶水解。賴靜怡等[5]報(bào)道，糖尿病患者在未發(fā)生DR之前已出現(xiàn)Cys C水平異常改變。有文獻(xiàn)顯示，Cys C、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白與肌酐比值（ACR）聯(lián)合檢測(cè)是反映糖尿病患者早期腎功能損傷的較敏感、準(zhǔn)確、可靠的指標(biāo)[6]，而糖尿病腎?。―N）及DR同屬糖尿病慢性并發(fā)癥，都是微血管病變，然而DR的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。為探討Cys C、尿ACR檢測(cè)在早期診斷DR中的臨床價(jià)值，本研究選擇了2型糖尿病（T2DM）患者126例，經(jīng)過眼底熒光造影（FFA）檢查后進(jìn)行Cys C及尿ACR的檢測(cè)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2011年8月至2016年8月本院收治的T2DM患者126例為研究對(duì)象，年齡37～82歲。常規(guī)散瞳、眼底鏡檢后，由眼科專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行FFA檢查，按眼底病變程度分為三組，其中糖尿病未伴DR患者43例（NDR組），男26例，女17例，平均年齡（69.5±7.5）歲；糖尿病伴DR背景期患者50例（背景組），男30例，女20例，平均年齡（71.5±8.4）歲，糖尿病伴DR增殖期組患者33例（增殖組），男23例，女10例，平均年齡（70.5±8.5）歲。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合1999年WHO關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，背景組、增殖組患者符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組于2014年發(fā)表的指南診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 近期接受靶向治療，激素治療者；近期急性重癥感染者；肺結(jié)核患者；眼創(chuàng)傷患者；行眼部手術(shù)者；其他眼內(nèi)疾病患者；長期放射線接觸者；有精神疾病史患者；自身免疫性疾病患者；惡性腫瘤患者；有酒精藥物濫用史患者。

1.2 方法 所有患者均采用口服降糖藥和（或）胰島素治療。比較三組患者Cys C、尿ACR水平等。檢測(cè)儀器均選用AU2700全自動(dòng)生化分析儀。采用快速免疫比濁法檢測(cè)定Cys C水平。清晨隨機(jī)留取尿液，取尿液10 mL，以1 500 r/min離心10 min，取上清液測(cè)定尿微量清蛋白。然后，另取上清液使用氯化鈉注射液稀釋4倍，以備測(cè)定肌酐水平。尿微量清蛋白與肌酐比值為ACR值。常規(guī)眼底檢查及FFA所用儀器：810半導(dǎo)體激光、視野檢查儀、日本拓普康非接觸眼壓儀、徳國ZEISS電腦驗(yàn)光儀、角膜地形掃描儀、超大型聲波角膜測(cè)厚儀、角膜曲率計(jì)儀、裂隙燈檢查儀、日本佳能數(shù)字眼底照相機(jī) CX?I。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用方差分析；多因素比較采用多元logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者Cys C、尿ACR水平比較 背景組患者Cys C、尿ACR水平均低于增殖組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NDR組患者Cys C、尿ACR水平均低于增殖組和背景組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組Cys C、ACR水平比較（±s）

表1 三組Cys C、ACR水平比較（±s）

指標(biāo)NDR組（n=43）背景組（n=50）增殖組（n=33）FP Cys C（mg/L）ACR（μmol/ug）0.85±0.41 1.28±2.21 0.94±0.40 3.02±5.07 1.76±0.32 6.66±8.66 16.74 8.72 0.000 0.000

2.2 多元logistic回歸分析 Cys C[OR=3.709，95%置信區(qū)間（95%CI）1.33～10.38，P＜0.05]、尿 ACR（OR=1.368，95%CI1.08～1.73，P＜0.05）為 DR 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 多元logistic回歸分析

3 討 論

DR是一種常見慢性病，其最主要的危害就是致盲，但多數(shù)T2DM患者在DR早期并未足夠重視，導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重后果。研究報(bào)道，大鼠眼球玻璃體和各層視網(wǎng)膜均表達(dá)Cys C[5]。有研究指出，Cys C在血管壁重構(gòu)、血管新生、炎癥等病理生理改變中均發(fā)揮作用，而DR病理改變中黃斑的異常沉積與視網(wǎng)膜新生血管生成、炎性反應(yīng)、視神經(jīng)改變等有關(guān)[9]。高Cys C及其降解產(chǎn)物能激活中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，其中炎癥因子在DR的發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用[10]。本研究以DR為因變量，把Cys C、尿ACR作為自變量，通過多元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，隨著患者DR病情的加重，該2項(xiàng)指標(biāo)均呈上升趨勢(shì)，可見檢測(cè)該2項(xiàng)指標(biāo)有助于發(fā)現(xiàn)并評(píng)價(jià)DR的嚴(yán)重性。Cys C（OR=3.709，95%CI1.33～10.38，P＜0.05）、尿ACR（OR=1.368，95%CI1.08～1.73，P＜0.05）是 DR 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該結(jié)果與李莉等[11]的研究結(jié)果相符。

眾所周知，24 h尿微量清蛋白的排泄異常被認(rèn)為是診斷糖尿病早期腎臟微血管病變的敏感指標(biāo)，但由于尿液收集保存等諸多原因，其準(zhǔn)確性大打折扣，近年來逐漸采用晨尿代替，而尿肌酐主要由腎小球?yàn)V過，在腎小管幾乎不能被重吸收，且不受尿量的影響，故用尿ACR來矯正尿蛋白的排除率，比單獨(dú)檢測(cè)尿微量清蛋白對(duì)早期腎病更有診斷價(jià)值[12?13]。DN及DR同屬糖尿病微血管并發(fā)癥，二者可同時(shí)存在，相互促進(jìn)，其發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，與其相關(guān)的危險(xiǎn)因素有血壓、血糖控制水平、易感基因、病程、血脂水平等[14]。在發(fā)病機(jī)制上，如遺傳因素、糖基化終末產(chǎn)物、多元醇通路、蛋白激酶C激活、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、免疫炎性反應(yīng)等因素均在二者的發(fā)病中起重要作用[15]，糖基化終末產(chǎn)物的蓄積、多元醇路徑和蛋白激酶C的活化、氧化應(yīng)激等因素引起機(jī)體一系列生化改變，導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞及腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增加，細(xì)胞基底膜增厚，是形成DR及DN微血管病理變化的基礎(chǔ)，加之糖尿病患者血液黏度升高，紅細(xì)胞聚集增加，所致血流不暢，可造成組織缺氧，使視網(wǎng)膜和腎功能進(jìn)一步減退[16]。DN與DR存在一定的關(guān)聯(lián)性。研究發(fā)現(xiàn)，DR的病變程度可隨尿mALB增高而加重，在出現(xiàn)DR之前就可以在視野的旁中央?yún)^(qū)出現(xiàn)光敏感度下降，其為糖尿病最早的眼底改變，甚至出現(xiàn)視野缺失[17]；在本研究中，增殖組、背景組的ACR水平均高于NDR組，而增殖組又略高于背景組，與以上研究符合，結(jié)合尿ACR相關(guān)性分析結(jié)果（OR=1.368，95%CI1.08～1.73，P＜0.05）顯示，尿 ACR 是 DR 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，血清Cys C、尿ACR水平和T2DM患者DR及病情嚴(yán)重程度之間存在一定的相關(guān)性，可以作為早期DR診斷的重要指標(biāo)，該2項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)可以早期發(fā)現(xiàn)診斷DR。該2項(xiàng)檢測(cè)均價(jià)格適宜，留取標(biāo)本方便，無痛苦，可臨床工作中大力推廣。爭取對(duì)DR做到早診斷、早預(yù)防、早治療，以減少DR的發(fā)生、發(fā)展。

[1]侯丹，張春玲，陳露，等.中西醫(yī)治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展[J].中國保健營養(yǎng)，2017，27（14）：279.

[2]包瑞琴.糖尿病性視網(wǎng)膜病變的治療及發(fā)展[J].中國保健營養(yǎng)旬刊，2014，24（7）:3792?3793.

[3]張麗，宋鄂，陸成偉，等.視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的作用[J].中國老年學(xué)雜志，2010，30（23）:3610?3612.

[4]ZHENG YF，HE MG，CONGDON N.The worldwide epidemic of diabet?ic retinopathy[J].Indian J Ophthalmol，2012，60（5）：428?431.

[5]賴靜怡，張穎栩，黃煥葵．血清胱抑素C及血脂水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系研究[J]．國際眼科雜志，2015（11）：2003?2005．

[6]王誠，余紅嵐，何伶俐，等.胱抑素C、尿β2?MG及mALB/Cr聯(lián)合檢測(cè)早期診斷糖尿病腎病的臨床意義[J].山東醫(yī)藥，2014，54（21）：58?60.

[7]錢榮立．關(guān)于糖尿病的新診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型[J]．中國糖尿病雜志，2000，8（1）：5?6．

[8]AHUJA S，AHUJA?JENSEN P，JOHNSON L E，et al.rd1 mouse retina shows an imbalance in the activity of cysteine protease cathepsins and their endogenous inhibitor cystatinC[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2008，49（3）：1089?1096.

[9]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組．糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014 年版）[J]．中華糖尿病雜志，2014，6（11）：792?801．

[10]陳慶中，江楓，毛春潔，等．血管內(nèi)皮生長抑制因子在糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠中的表達(dá)[J]．中華眼底病雜志，2014，30（2）：180?186．

[11]李莉，黎艷，汪曉紅，等．2型糖尿病患者血清胱抑素C水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2014，35（12）：1893?1895．

[12]陳黎紅，傅祖植．微量白蛋白尿早期糖尿病腎病的診斷依據(jù)[J]．糖尿病新世界雜志，2005（4）：12?13．

[13]王興寧，李靜，劉亞棟．微量白蛋白尿與肌酐比值在2型糖尿病早期腎臟損傷中的應(yīng)用[J]．昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35（9）：144?146．

[14]ROMERO?AROCA P，MENDEZ?MARIN I，BAGET?BERNALDIZ M，et al.Review of the relationship between renal and retinal microangiopathy in diabetes mellitus patients[J].Curr Diabetes Rev，2010，6（2）：88?101.

[15]REMA M，SARAVANAN G，DEEPA R，et al.Familial clustering of dia?betic retinopathy in South Indian Type 2 diabetic patients[J].Diabet Med，2002，19（11）：910?916.

[16]王逢春．糖尿病的血流變學(xué)改變[J]．醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2010，23（12）：1497?1498．

[17]張莉，孟梅霞，安軍民，等．微量白蛋白尿與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究[J]．西部醫(yī)學(xué)，2014，26（10）：1295?1298．