HIV合并嗜血分枝桿菌感染1例

蘇俊，金鑫，朱召芹

(上海市公共衛(wèi)生臨床中心檢驗(yàn)科，上海 201508)

非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculous Mycobacteria，NTM）是指結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)154種NTM和13個(gè)亞種，大部分為腐物寄生菌，僅少部分對(duì)人體致病[1]。嗜血分枝桿菌為NTM中的一種慢生菌，該菌是1978年Sompolinsky等[2]首次從一名患有霍奇金淋巴瘤患者的皮下傷口處分離到。因其生長(zhǎng)需要氯化血紅素或檸檬酸三鐵銨（ferric ammonium citrate），故該菌在普通中性羅氏培養(yǎng)基和液體培養(yǎng)基中無(wú)法生長(zhǎng)，給該菌的診斷及治療帶來(lái)一定的困難。由于該菌的生長(zhǎng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)要求較高，其適宜的生長(zhǎng)溫度為28～32℃，某些菌株可在20℃環(huán)境生長(zhǎng)，而在37℃環(huán)境生長(zhǎng)不良或不生長(zhǎng)。含10%的CO2可刺激其生長(zhǎng)。在雞蛋培養(yǎng)基或7H10瓊脂（用氯化血紅素或在培養(yǎng)基表面放1條X-因子條）上，經(jīng)32℃培養(yǎng)2～4周可生長(zhǎng)出光滑型或粗糙型菌落，不產(chǎn)生色素，即使暴露于光線下也不產(chǎn)生色素[3]。本病較為少見(jiàn)，且在常規(guī)條件下分離和鑒定病原體較為困難，迄今為止，僅有約100例報(bào)道[4]，因此無(wú)論是實(shí)驗(yàn)室還是臨床上都對(duì)該菌引起的感染可能認(rèn)識(shí)不足。本文報(bào)告HIV感染患者合并嗜血分枝桿菌感染一例，希望能提高實(shí)驗(yàn)室和臨床上對(duì)該菌的認(rèn)識(shí)。

1 病例摘要

患者女性，44歲，因“干咳氣促消瘦4月，累計(jì)體重下降20斤”起初于附近醫(yī)院簡(jiǎn)單診治，病情無(wú)改善；近期氣促進(jìn)行性加重，伴低熱20d。后至華山醫(yī)院就診，查PET提示皮下多發(fā)高代謝結(jié)節(jié)，兩肺廣泛炎癥，因HIV抗體初篩試驗(yàn)（尚未確診，未予抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療），最后至我院就診。入院后完善檢查，經(jīng)HIV抗體初篩和確證試驗(yàn)確定患者為艾滋病人。給予診斷性抗結(jié)核治療，后血培養(yǎng)鑒定為NTM感染，改為抗NTM治療。患者消瘦、呼吸急促、皮下多發(fā)暗紅色結(jié)節(jié)，直徑約1cm左右，伴觸痛。給予患者抗分枝桿菌治療，盡快抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，保肝等對(duì)癥支持治療，療效明顯，患者病情平穩(wěn)。

1.1 入院后檢查 超聲檢查（ultrasonic，US）檢查結(jié)果：膽囊萎縮，膽壁水腫，右腎結(jié)石 肝、脾、胰、左腎未見(jiàn)明顯占位性病變。胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)兩肺感染，肺內(nèi)病變新發(fā)空洞形成，彌漫肺間質(zhì)病變，可呈磨玻璃樣改變，逐漸出現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)狀變化。兩側(cè)胸膜增厚，兩側(cè)少量胸腔積液，兩側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。

血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果：WBC 3.33×109/L，RBC 3.25×1012/L，HGB 101g/L， 淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù) 0.56×109/L；肝腎功能 ALT 77U/L，AST 105U/L，堿性磷酸酶237U/L，L-γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶 349U/L，乳酸脫氫酶277U/L，直接膽紅素 5.9umol/L，總蛋白 26.9g/L，前白蛋白82mg/L，肌酐35.4umol/L，葡萄糖7.58mmol/L，K 3.24mmol/L。 透明質(zhì)酸 145.1ng/ml，Ⅲ型前膠原 85.5ng/ml，Ⅳ型膠原 67.07ng/ml。

相關(guān)免疫檢驗(yàn)：IgA 6.59g/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白1.5g/L，超敏C反應(yīng)蛋白6.78mg/L，CD3百分比85%，CD8百分比73%，CD4百分比6%，CD4絕對(duì)值51cell/uL，CD45 絕 對(duì) 值 819cell/ul，CD4/CD8 比 值 0.09。CA153 48.55U/ml，癌胚抗原 5.64ng/ml，促甲狀腺素4.52uIU/ml。

微生物檢驗(yàn)：熒光染色抗酸桿菌涂片3+，一般細(xì)菌涂片找到革蘭陽(yáng)性球菌、陽(yáng)性桿菌。真菌D-葡聚糖檢測(cè)220.7pg/ml。核酸檢測(cè)發(fā)現(xiàn)人免疫缺陷病毒核酸定量檢測(cè)6.99E+04 copy/ml?？顾釛U菌涂片3+，痰培養(yǎng)分枝桿菌陰性，血培養(yǎng)分枝桿菌陽(yáng)性，MPB64陰性。

檢查提示患者嚴(yán)重免疫缺陷、低鉀、低蛋白、貧血，考慮與分枝桿菌導(dǎo)致的攝入不足有關(guān)。至此明確診斷為“艾滋病合并NTM感染”，后因痰培養(yǎng)始終陰性，血培養(yǎng)菌株中性羅氏培養(yǎng)基傳代培養(yǎng)始終無(wú)法生長(zhǎng)，無(wú)法開(kāi)展藥敏試驗(yàn)，經(jīng)全基因組測(cè)序，證實(shí)為嗜血分枝桿菌。

1.2 治療與隨訪 2016年6月22日入院起初給予復(fù)方新諾明治療，后患者痰中找到抗酸桿菌，復(fù)方新諾明改為預(yù)防治療，停哌拉西林他唑巴坦、磷霉素，給予利福平、異煙肼、乙胺丁醇、阿米卡星、莫西沙星抗結(jié)核，此時(shí)不能排除非結(jié)核分枝桿菌故給予阿奇霉素治療；后血培養(yǎng)鑒定為NTM感染，6月26日開(kāi)始改為抗NTM治療，停用利福平、異煙肼，改為利福布丁、亞胺培南西司他丁治療，同時(shí)給予保肝及升白細(xì)胞治療。2017年7月24日，輕度肝損，開(kāi)始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，加用恩曲他濱、替諾福韋、多替拉韋治療。8月5日，檢查肝功能AST 44U/L，患者肝功能改善，通知家屬擇日出院。8月13日，給予出院，出院后繼續(xù)抗NTM及抗病毒治療，阿奇霉素片0.25/片1日1次每次2片，乙胺丁醇0.25/片1日1次每次3片，莫西沙星0.4/片1日1片，利福布丁0.15/片1日1次每次2片，總療程不少于一年半。每?jī)芍軓?fù)查血常規(guī)、肝腎功能。隨訪病情穩(wěn)定。

2 討論

非結(jié)核分枝桿菌廣泛分布于自然環(huán)境中，人可以從環(huán)境中感染，水和土壤是重要的傳播媒介[5]。非結(jié)核分枝桿菌感染最常累及肺部，僅約10%的患者累及淋巴結(jié)和軟組織。嗜血分枝桿菌屬于不產(chǎn)色素的、緩慢生長(zhǎng)的非結(jié)核分枝桿菌，是唯一生長(zhǎng)需要氯化血紅蛋白或其他鐵源的菌種[6]。嗜血分枝桿菌感染有兩類易感人群，最主要的易感人群為免疫功能嚴(yán)重受損的病人，在這些病人中，嗜血分枝桿菌呈機(jī)會(huì)性感染。第二類易感人群是健康兒童，兒童中最常見(jiàn)的是頸淋巴結(jié)炎[7]。該菌至今陸續(xù)報(bào)道了近100例，大部分患者的免疫功能低下。約有50%為HIV患者，其余病例為免疫低下人員如腎或骨髓移植患者或長(zhǎng)期進(jìn)行皮質(zhì)醇治療的患者等。主要呈現(xiàn)播散性感染，呈多發(fā)的結(jié)節(jié)性病變。臨床表現(xiàn)為多發(fā)的皮膚結(jié)節(jié)，可形成簇狀，也可沒(méi)有明確的模式，通常累及到肢體的末端，結(jié)節(jié)處可形成膿腫、瘺管和骨髓炎[8]。該菌也有從患有頸椎淋巴結(jié)病變，但沒(méi)有免疫抑制因素參與的兒童患者中分離獲得的報(bào)道[8]。

由于非結(jié)核分枝桿菌（NTM）對(duì)抗結(jié)核藥物的耐藥率很高，其生理基礎(chǔ)是NTM細(xì)胞表面的高疏水性及細(xì)胞壁的通透屏障[9]，因此應(yīng)盡早對(duì)痰分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性者做菌型鑒定，NTM更應(yīng)鑒定到種，及早發(fā)現(xiàn)確診，制定合理的治療方案，可提高臨床療效并減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文報(bào)道的患者后續(xù)先后使用阿奇霉素片、乙胺丁醇、阿米卡星、莫西沙星、利福布丁、亞胺培南西司他丁治療，患者發(fā)熱緩解，無(wú)干咳咳嗽，出院后繼續(xù)口服阿奇霉素片、乙胺丁醇、莫西沙星、利福布丁抗NTM治療，定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，隨訪病人病情穩(wěn)定，臨床診療上也支持實(shí)驗(yàn)室檢查病原體分離結(jié)果。

由于本病較為少見(jiàn)，且在常規(guī)條件下分離和鑒定病原體較為困難，該菌生長(zhǎng)需要鐵離子，常規(guī)培養(yǎng)無(wú)法生長(zhǎng)[10]，需用分子生物學(xué)的方法來(lái)鑒定，目前尚缺乏針對(duì)嗜血分枝桿菌的標(biāo)準(zhǔn)體外藥敏試驗(yàn)方法[11]。對(duì)于免疫功能低下的患者，如果組織學(xué)或分泌物涂片中有大量抗酸桿菌，常規(guī)固體和液體培養(yǎng)始終為陰性，此時(shí)血培養(yǎng)為陽(yáng)性的患者，需要高度懷疑嗜血分枝桿菌感染，需要進(jìn)一步用分子生物學(xué)的方法（全基因組測(cè)序）來(lái)鑒定，有助于明確診斷。