中國(guó)蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌專家共識(shí)

胡夕春 張劍 陳德滇 傅佩芬 范志民 何建軍 金鋒 李卉 陸勁松 劉曉安 劉真真毛大華 毛杰 歐陽(yáng)取長(zhǎng) 盛湲 王海波 王坤 王樹(shù)森 王圣應(yīng) 王曉稼 王永勝 楊其峰張建國(guó) 張強(qiáng)

20世紀(jì)80年代，蒽環(huán)類藥物（anthracyclines）以其卓越的療效成為乳腺癌術(shù)后輔助化療的里程碑。在新型藥物涌現(xiàn)、多種治療模式并存的循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，即使重新審視，仍可發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物不僅在乳腺癌術(shù)后輔助化療中占有極其重要的地位，而且在新輔助化療、晚期乳腺癌患者治療中也據(jù)有一席之地。為了進(jìn)一步明確蒽環(huán)類藥物在乳腺癌中的治療作用，準(zhǔn)確評(píng)估蒽環(huán)類藥物的臨床療效及不良反應(yīng)，減少治療的盲目性并增強(qiáng)規(guī)范性，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)組織乳腺癌專家，在近幾年新的國(guó)內(nèi)外研究成果的基礎(chǔ)上，制定《中國(guó)蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌專家共識(shí)》并作為《中國(guó)蒽環(huán)類藥物治療惡性腫瘤專家共識(shí)》系列的重要組成部分發(fā)表。

1 含蒽環(huán)類藥物方案在乳腺癌中的適用范圍

乳腺癌化療藥物主要包括蒽環(huán)類、紫杉類、鉑類、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他濱、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、艾立布林等。部分常用藥物縮寫(xiě)如下：A：多柔比星/阿霉素（adriamycin）；C：環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）；E：表柔比星/表阿霉素（epirubicin）；F：5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）；H：曲妥珠單抗（trastuzumab）；M：甲氨蝶呤（methotrexate）；P：紫杉醇（paclitaxel）；T：多西他賽（docetaxel）。其中蒽環(huán)類藥物主要包括多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、阿克拉霉素、吡柔比星（吡喃阿霉素）、脂質(zhì)體阿霉素、脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素等，一部分在乳腺癌中應(yīng)用廣泛，覆蓋了術(shù)后輔助、術(shù)前新輔助、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后等多個(gè)治療階段。

1.1 乳腺癌輔助治療中含蒽環(huán)類藥物方案

20世紀(jì)70年代出現(xiàn)的CMF方案是首個(gè)提高生存的輔助化療方案，National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol（NSABP）B-15［1］和NSABP B-23［2］兩個(gè)研究結(jié)果顯示，4個(gè)周期的AC和6個(gè)周期的CMF等效。但NSABP B-15［1］亞組分析顯示，對(duì)于人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽(yáng)性患者，AC較CMF方案略有優(yōu)勢(shì)，這可能與HER-2和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱa（topoisomerase typeⅡalpha，topoⅡa）共擴(kuò)增有關(guān)；早期乳腺癌臨床試驗(yàn)協(xié)作組（EBCTCG）的10年分析［3］結(jié)果也顯示，含蒽環(huán)類方案與傳統(tǒng)的CMF比較，在復(fù)發(fā)和乳腺癌特異死亡方面的風(fēng)險(xiǎn)較小并具有顯著性獲益（10年絕對(duì)獲益分別為3.4%和4.3%）。以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療仍然是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療之一，但尚未有完全公認(rèn)的最佳藥物組合、劑量和療程，不同的方案均在臨床中使用。目前臨床最常用于乳腺癌輔助化療的蒽環(huán)類藥物為多柔比星和表柔比星，與多柔比星相比，表柔比星的不良反應(yīng)較輕，實(shí)際臨床應(yīng)用相對(duì)更廣泛。其他蒽環(huán)類藥物中，吡柔比星在我國(guó)臨床實(shí)踐中也有使用，用于替代多柔比星，推薦劑量為40～50 mg/m2［4-5］。吡柔比星的臨床研究最早在日本開(kāi)展，之后在歐美也有進(jìn)行，但在歐美總體較少有大樣本循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。此外，脂質(zhì)體阿霉素在輔助化療中的使用也需要更多循證證據(jù)支持。

從20世紀(jì)90年代開(kāi)始，化療開(kāi)始引入紫杉類藥物，但大多是在含蒽環(huán)類藥物方案基礎(chǔ)上聯(lián)合或序貫，這種用法多能獲得更好的療效。如與AC相比，AC-紫杉方案更佳（CALGB9344、NSABP B-28）［6-7］；與FAC相比，TAC更佳（BCIRG001、GEICAM9805）［8-9］；與FEC相比，F(xiàn)EC-T更佳（PACS01）［10］。但并非所有的證據(jù)均支持在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類藥物能改善預(yù)后［11-12］，對(duì)某些人群，以單純蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案已經(jīng)顯示出減少?gòu)?fù)發(fā)和改善生存的良好效果。

以紫杉類藥物為基礎(chǔ)的方案中添加蒽環(huán)類藥物是否還存在價(jià)值，US Oncology 9735研究［13］證實(shí)4個(gè)周期TC優(yōu)于AC，但該研究結(jié)果未能解決HER-2陰性乳腺癌中以紫杉類藥物為基礎(chǔ)的TC方案聯(lián)合或不聯(lián)合蒽環(huán)類藥物是否存在療效差異的問(wèn)題，直至最近兩項(xiàng)非劣效設(shè)計(jì)輔助研究結(jié)果披露。ABC研究［14］主要終點(diǎn)為無(wú)浸潤(rùn)性癌生存（invasive disease-free survival，iDFS）率，結(jié)果顯示6個(gè)周期TC方案非劣于TaxAC方案（AC序貫P或TAC）的假設(shè)不成立（HR為1.23，95%CI為1.01～1.50，非劣效邊界1.18），提示蒽環(huán)類藥物可以提高紫杉類為基礎(chǔ)方案的療效。WSG PlanB研究［15］主要終點(diǎn)為無(wú)病生存（disease free survival，DFS）率，結(jié)果顯示6個(gè)周期TC方案非劣于4個(gè)周期EC序貫4個(gè)周期T方案的假設(shè)成立，與ABC研究存在一定的矛盾，可能與入組人群的差異相關(guān)，ABC研究入組的激素受體陽(yáng)性人群要少于WSG PlanB研究（69%vs.81%），而腋窩淋巴結(jié)陰性的患者也少于WSG PlanB研究（41%vs.59%）。以上可以看出，在HER-2陰性乳腺癌化療中談“去蒽環(huán)”尚為時(shí)過(guò)早。對(duì)于HER-2陽(yáng)性乳腺癌化療中的蒽環(huán)類藥物的價(jià)值問(wèn)題，BCIRG006研究［16］進(jìn)行了探討。該研究共入組3 222例腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性或高危淋巴結(jié)陰性的早期HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者，隨機(jī)分為AC-T、AC-TH及TCH三組，5年和10年隨訪結(jié)果類似［17］，含曲妥珠單抗方案比AC-T方案更使DFS獲益，而兩個(gè)含曲妥珠單抗方案的AC-TH方案和TCH方案比較具有相似的生存獲益。該研究的結(jié)果似乎提示對(duì)于HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物不是必需的，但從研究設(shè)計(jì)的角度而言，該研究為優(yōu)效性設(shè)計(jì)，比較的是有無(wú)曲妥珠單抗的差異，本身沒(méi)有統(tǒng)計(jì)效力來(lái)判斷AC-TH和TCH兩個(gè)方案療效是否不同。多個(gè)指南目前仍將AC-TH和TCH方案并列推薦，用于HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療。

專家組討論認(rèn)為：目前蒽環(huán)類藥物是早期乳腺癌輔助化療的基石。相對(duì)于CMF方案，含蒽環(huán)類藥物的方案能夠給患者帶來(lái)更多獲益。在蒽環(huán)類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類藥物后可進(jìn)一步增加獲益，但這種獲益并非在所有患者中均出現(xiàn)。針對(duì)早期乳腺癌患者的化療需要更加個(gè)體化，目前循證醫(yī)學(xué)依據(jù)并不足以支持在紫杉類藥物為基礎(chǔ)的化療方案中“去蒽環(huán)”。

1.2 乳腺癌輔助化療方案的療程、劑量及強(qiáng)度

目前關(guān)于含蒽環(huán)類藥物輔助化療的最佳療程尚無(wú)明確結(jié)論，不同臨床研究中的方案療程各異。為確定乳腺癌含蒽環(huán)類化療方案的最佳劑量和療程，CALGB9344研究［18］將淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)進(jìn)行4個(gè)周期AC±4個(gè)周期紫杉類的治療，多柔比星分為60、75或90 mg/m2三個(gè)劑量組，結(jié)果顯示多柔比星高于60 mg/m2后無(wú)明確獲益。對(duì)于表柔比星，法國(guó)輔助治療研究組（French Adjuvant Study Group，F(xiàn)ASG）［19］對(duì)612例接受不同化療方案的淋巴結(jié)陽(yáng)性絕經(jīng)前乳腺癌患者進(jìn)行10年隨訪，結(jié)果顯示接受6個(gè)周期的FEC化療組的10年總生存（overall survival，OS）率為64.3%，高于3個(gè)周期FEC化療組的56.6%（P=0.10），且不良反應(yīng)未增加，據(jù)此認(rèn)為6個(gè)周期是FEC的推薦療程。FASG-05研究［20］對(duì)565例乳腺癌患者進(jìn)行10年隨訪的結(jié)果顯示，5-氟尿嘧啶500 mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/m2、表柔比星100 mg/m2（FEC100）方案無(wú)論10年DFS還是10年OS，均要顯著優(yōu)于表柔比星50 mg/m2（FEC50）方案，且該優(yōu)勢(shì)未被遠(yuǎn)期不良反應(yīng)抵消。該研究顯示，100 mg/m2可以視為乳腺癌FEC化療方案中表柔比星的最佳使用劑量。

輔助化療方案中的蒽環(huán)類藥物劑量通常較晚期乳腺癌使用的劑量大，一般推薦首次給藥劑量不低于推薦劑量的85%，后續(xù)劑量應(yīng)根據(jù)患者具體情況和初始治療后的不良反應(yīng)決定是否調(diào)整，但不宜低于推薦劑量的50%。劑量密集化療可對(duì)高危因素患者提供增加療效的可能性，2017年SABCS會(huì)議報(bào)道的一項(xiàng)EBCTCG薈萃分析提示，劑量密集型化療能夠進(jìn)一步降低約15%的乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡。

專家組討論認(rèn)為：目前含蒽環(huán)類藥物化療方案的最佳療程尚未確定，各個(gè)臨床研究結(jié)果有所不同，臨床醫(yī)生可依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高低、是否聯(lián)合紫杉類藥物、患者心臟基礎(chǔ)情況等決定。輔助化療方案的劑量要盡量足，有條件情況下可密集。專家組關(guān)于HER-2陰性乳腺癌常用含蒽環(huán)類藥物化療方案的推薦見(jiàn)表1，關(guān)于HER-2陽(yáng)性乳腺癌常用含蒽環(huán)類藥物化療方案推薦見(jiàn)表2。含有未在國(guó)內(nèi)上市藥物的相關(guān)方案暫不列入。

表1 HER-2陰性乳腺癌輔助治療常用的含蒽環(huán)類藥物方案

表2 HER-2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療常用的含蒽環(huán)類藥物方案

1.3 乳腺癌新輔助治療中含蒽環(huán)類藥物方案

一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)16年的GOCS［21］隨訪結(jié)果表明，Ⅲ期乳腺癌的新輔助化療CMF與FAC在DFS和OS方面均無(wú)顯著性差異，但FAC方案不良反應(yīng)相對(duì)輕微，耐受性較好。與輔助化療類似，無(wú)論是HER-2陰性還是HER-2陽(yáng)性乳腺癌，目前新輔助化療大多是在含蒽環(huán)類方案基礎(chǔ)上聯(lián)合或序貫紫杉類藥物以增加病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率，新輔助化療完全摒棄蒽環(huán)類藥物尚依據(jù)不足。國(guó)內(nèi)NATT研究［22］嘗試評(píng)估了新輔助化療TC和TEC方案對(duì)三陰性乳腺癌和HER-2陽(yáng)性乳腺癌的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含蒽環(huán)類的TEC方案較不含蒽環(huán)類的TC方案的生存結(jié)果更佳，pCR率有更高的趨勢(shì)，在三陰性乳腺癌亞型中尤其突出。

專家組討論認(rèn)為：蒽環(huán)類同樣是乳腺癌新輔助化療的重要藥物，可增加pCR率；目前部分新輔助治療研究進(jìn)行了不含蒽環(huán)類方案的嘗試，但遠(yuǎn)期生存結(jié)果尚不成熟，需要更長(zhǎng)期的隨訪。

1.4 乳腺癌晚期治療中含蒽環(huán)類藥物方案

晚期乳腺癌患者無(wú)法根治，因此臨床實(shí)踐中應(yīng)選擇合理的治療策略，主要目的是延長(zhǎng)生存和改善生活質(zhì)量。總體上，聯(lián)合化療比單藥化療有更高的客觀緩解率和更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS），但不良反應(yīng)也相對(duì)較大，OS獲益不確定，而單藥化療不良反應(yīng)小，利于長(zhǎng)期用藥。對(duì)于未使用過(guò)蒽環(huán)類藥物或使用過(guò)蒽環(huán)類藥物但復(fù)發(fā)間隔較長(zhǎng)的患者，可以在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后選用或再用，可以單藥，也可以聯(lián)合給藥（如AC、EC等），使用時(shí)應(yīng)注意定期進(jìn)行心電圖和多普勒超聲心動(dòng)檢查評(píng)估。但臨床上，蒽環(huán)類藥物在早期乳腺癌中的廣泛應(yīng)用及累積的心臟毒性往往使其在晚期乳腺癌一線方案選擇中受到限制。需要指出的是，蒽環(huán)類藥物中的脂質(zhì)體阿霉素具有更長(zhǎng)的半衰期，在心肌的藥物分布和累積濃度較低，心臟毒性并不突出；脂質(zhì)體阿霉素可作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療的首選單藥之一，這在2017年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）第二版指南中仍有體現(xiàn)。在表柔比星和多柔比星治療晚期乳腺癌的對(duì)比中，EORTC一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入232例患者，隨機(jī)給予多柔比星75 mg/m2或表柔比星90 mg/m2，每3周1次，結(jié)果兩組療效無(wú)差異，安全性上表柔比星引起的黏膜炎、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少顯著降低，心臟毒性方面也優(yōu)于多柔比星［23］。此外，GEICAM2001-01研究［24］探索了蒽環(huán)類藥物維持治療的可能性，其在A→T方案一線治療后采用了脂質(zhì)體阿霉素進(jìn)行維持治療，結(jié)果延長(zhǎng)了患者的疾病進(jìn)展時(shí)間，但未使OS獲益。

專家組討論認(rèn)為：在未證明蒽環(huán)類耐藥且未超累積劑量限制的晚期乳腺癌患者中，可以考慮單藥或聯(lián)合使用蒽環(huán)類藥物，但需定期進(jìn)行安全性評(píng)估。不同蒽環(huán)類藥物的不良反應(yīng)有所差異，脂質(zhì)體阿霉素、表柔比星、吡柔比星的心臟毒性要輕于多柔比星，在臨床實(shí)踐中需依據(jù)患者的情況進(jìn)行個(gè)體化選擇。

2 含蒽環(huán)類藥物方案的不良反應(yīng)及相關(guān)處理

蒽環(huán)類藥物主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和心臟毒性。隨著G-CSF等藥物的出現(xiàn)和治療手段的進(jìn)步，蒽環(huán)類藥物的單次使用劑量和化療周期數(shù)有了較大程度的提高，其急性劑量限制性毒性-骨髓抑制可得到有效防治，而其慢性劑量累積限制性毒性-心臟毒性成為臨床醫(yī)生普遍關(guān)注的問(wèn)題。

在早期乳腺癌化療中建議盡可能選用心臟毒性較低、證據(jù)又較為充足的表柔比星等。對(duì)于HER-2陽(yáng)性乳腺癌，在化療過(guò)程中不建議同步使用蒽環(huán)類藥物，這會(huì)增加心臟毒性。對(duì)于新輔助化療的短程使用還是可以選擇。Peintinger等［25］研究和NOAH研究［26］采用基于表柔比星的化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療，可以顯著提高pCR率和DFS，而心臟毒性反應(yīng)并無(wú)顯著性增加（HR=1.09，P=0.77）。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的解救方案研究顯示，蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗同時(shí)應(yīng)用多可顯著增加心臟毒性，NCCN等指南不推薦二者在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中同步應(yīng)用。蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治可參見(jiàn)《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）》［27］及相關(guān)專著。

專家組討論認(rèn)為：蒽環(huán)類藥物的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制及心臟毒性，隨著G-CSF、右丙亞胺等藥物及治療手段的出現(xiàn)，在不良反應(yīng)預(yù)防和治療中均取得較大進(jìn)展。臨床實(shí)踐中需要關(guān)注這些不良反應(yīng)，并考慮不同蒽環(huán)類藥物之間的差異。

3 結(jié)語(yǔ)

編寫(xiě)專家經(jīng)討論認(rèn)為，蒽環(huán)類藥物在乳腺癌的全程治療中占有重要地位，療效確切，不良反應(yīng)可控。多學(xué)科協(xié)作組（multidisciplinary team，MDT）醫(yī)療模式有利于更為安全合理地應(yīng)用蒽環(huán)類藥物。未來(lái)的發(fā)展方向是研究如何優(yōu)化含蒽環(huán)類藥物治療方案，篩選優(yōu)勢(shì)人群，避免不良反應(yīng)，達(dá)到最大獲益。

專家組成員

組長(zhǎng)

胡夕春 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

委員

張 劍 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

陳德滇 云南省腫瘤醫(yī)院

傅佩芬 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

范志民 吉林大學(xué)第一醫(yī)院

何建軍 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

金 鋒 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

李 卉 四川省腫瘤醫(yī)院

陸勁松 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

劉曉安 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

劉真真 河南省腫瘤醫(yī)院

毛大華 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

毛 杰 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

歐陽(yáng)取長(zhǎng) 湖南省腫瘤醫(yī)院

盛 湲 中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院

王海波 青島大學(xué)附屬醫(yī)院

王 坤 廣東省人民醫(yī)院

王樹(shù)森 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

王圣應(yīng) 安徽省腫瘤醫(yī)院

王曉稼 浙江省腫瘤醫(yī)院

王永勝 山東省腫瘤醫(yī)院

楊其峰 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

張建國(guó) 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

張 強(qiáng) 遼寧省腫瘤醫(yī)院

執(zhí)筆人

張 劍 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

胡夕春 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

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