sFlt-1，PlGF和多普勒超聲在預(yù)測子癇前期的價(jià)值分析

趙繼華 魏艷會 郭 莉*

1. 陜西省澄城縣醫(yī)院(715200)；2. 陜西省核工業(yè)215醫(yī)院

子癇前期(PE)主要由于胎盤發(fā)育異常，出現(xiàn)血管內(nèi)層功能障礙和血管痙攣等特征[1]。世界衛(wèi)生組織報(bào)告，每年有超過100 000人因此而死亡，且在發(fā)展中國家居多[2]。因此，準(zhǔn)確預(yù)測和快速診斷子癇前期對于妊娠期婦女具有非常重要的意義[3]。目前，對子癇前期的發(fā)病機(jī)理仍未明確，主要認(rèn)為胎盤發(fā)育過程出現(xiàn)不良狀況，而胎盤的細(xì)胞因子是影響胎盤正常發(fā)育的重要因素[4-5]。有學(xué)者對中國女性進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)妊娠早期血清胎盤生長因子(P1GF)含量較低的婦女發(fā)展為子癇前期的比例較高，血清可溶性絡(luò)氨酸激酶受體1(sFlt1-1)的含量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。多普勒超聲是臨床上預(yù)測子癇前期的重要手段，預(yù)測敏感性和特異性較高。目前為止，對中國子癇前期高危人群妊娠期，探索各類標(biāo)志物診斷效能的研究仍存在較大的空缺。本研究選擇可能罹患子癇前期高危孕婦，探討sFlt1，PlGF和sFlt-1/PlGF值以及多普勒超聲檢測在子癇前期診斷中的臨床價(jià)值。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取本院2012年1月-2015年12月就診于婦產(chǎn)科的妊娠期婦女進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：自妊娠20周至分娩均在本院進(jìn)行檢查和治療的孕婦；孕齡>20周，合并妊娠期高血壓或有子癇前期病史、子癇前期家族史、頭痛、上腹痛、糖尿病等可能引起子癇前期的特征之一。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有慢性高血壓、前置胎盤、羊水過少、胎盤早剝、腦卒中、染色體異常以及腎功能不全等合并癥。本研究經(jīng)本院倫理道德委員會審核批準(zhǔn)通過，所有研究對象或家屬知情并同意參與本研究。

1.2 分組

符合納入標(biāo)準(zhǔn)孕婦測定其血壓和尿蛋白濃度，依照血壓和尿蛋白濃度分組：第1組正常孕婦，指妊娠期血壓和尿蛋白濃度正常的孕婦；第2組妊娠期高血壓孕婦，指妊娠期僅血壓異常的孕婦；第3組輕度子癇前期孕婦，指妊娠期收縮壓140～160mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓9～110mmHg，且尿蛋白濃度異常的孕婦；第4組重度子癇前期孕婦，指妊娠期收縮壓≥160mmHg，和(或)舒張壓≥110mmHg，且尿蛋白濃度異常的孕婦。

1.3 檢測方法

在妊娠20～28周，抽取外周靜脈血5ml，室溫保存1h后離心，取上清，-80℃冷藏待測。按酶聯(lián)反應(yīng)吸附試驗(yàn)試劑盒(武漢博士德公司)操作說明書操作，檢測樣本中sFlt-1、PlGF的濃度，所有樣品均在同一實(shí)驗(yàn)室同一次實(shí)驗(yàn)中完成。 多普勒超聲測定孕婦子宮動脈搏動指數(shù)(PI)，使用百盛公司AU-4000和GE公司的system five超聲診斷儀，探頭頻率3.5～5.0MHz。

1.4 觀察指標(biāo)

①血壓：妊娠期20周后每月測量1次，每次測量2次，間隔6h，取平均值；②收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg為異常； ③尿蛋白含量：妊娠期20周后每月測量1次，≥0.3g/24h為異常；④血管生成因子：sFlt-1，PlGF，sFlt-1/PlGF；⑤PI：在妊娠20～24周，利用多普勒超聲選取連續(xù)3個穩(wěn)定且形態(tài)相近的子宮動脈血流頻譜。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)。分類數(shù)據(jù)采用頻數(shù)和百分比表示，使用卡方檢驗(yàn)比較組間差異；采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較正常孕婦與子癇前期患者的血管生成因子sFlt-1，PlGF，sFlt-1/PlGF值和PI值的差異；基于Spearman相關(guān)分析，探索子癇前期的嚴(yán)重程度和各因子的相關(guān)關(guān)系，利用受試者工作特征曲線(ROC曲線)和logistic回歸分析，評估sFlt-1，PlGF和sFlt-1/PlGF值以及多普勒超聲檢測對子癇前期的診斷效能。以P<0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入對象527例，孕周(32.1±1.8)周，年齡(27.3±4.9)歲。第1組276例，第2組72例，第3組52例，第4組127例。子癇前期共計(jì)179例。

2.2 子癇前期嚴(yán)重程度與各檢測值相關(guān)性

sFlt-1、PlGF，sFlt-1/PlGF以及PI值與孕婦子癇前期的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性(r=0.46，P<0.01；r=-0.36，P<0.01；r=0.49，P<0.01；r=0.11，P<0.05)。其中sFlt-1、sFlt-1/PlGF和PI值與子癇前期嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系，而PlGF含量與子癇前期嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。見圖1。

圖1 子癇前期不同嚴(yán)重程度與各檢測值相關(guān)性分析

2.3 各檢測值與妊娠期子癇前期的關(guān)系

正常孕婦的sFlt-1、 sFlt-1/PlGF和PI值均低于子癇前期患者(t=4.39，P<0.01；t=9.17，P<0.01；t=2.05，P=0.042)，而PlGF含量高于子癇前期患者(t=4.63，P<0.01)(表1)。

表1 兩組各檢測值比較±s)

兩組比較*P<0.01**P<0.05

2.4 各檢測值預(yù)測子癇前期的診斷效能

圖2為sFlt-1，PlGF和sFlt-1/PlGF對子癇前期預(yù)測的ROC曲線。其中sFlt-1的AUG為0.68(95% CI 0.62～0.92)，測定的敏感度和特異度分別為63%和71%；PlGF的AUG為0.65(95% CI為0.35～0.72)，敏感度和特異度分別為69%和58%；sFlt-1/PlGF的ROC曲線AUG為0.74(95% CI 0.37～0.75)，敏感度和特異度分別為78%和69%。

2.5 PI聯(lián)合指標(biāo)檢測診斷子癇前期效能

選擇正常組和子癇前期組，logistic回歸分析影響子癇前期發(fā)生的相關(guān)因素。此回歸模型的定性因變量為子癇前期，診斷為子癇前期時取值為1，正常組取值為0。結(jié)果顯示sFlt-1、PI和sFlt-1/PlGF值綜合診斷子癇前期的價(jià)值較高，診斷效能達(dá)84.3%(表2)。

圖2 各檢測值對子癇前期預(yù)測的ROC曲線

變量 βOR95%CIWaldχ2sFlt10.95 2.582.18～3.12 2.55?PlGF0.170.850.16 ～1.321.22sFlt1/PlGF1.946.985.10～7.953.46?PI1.25 3.50 2.20～4.484.06?

*P<0.01

3 討論

sFlt-1血管生成因子，與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)具有很強(qiáng)的相關(guān)性，在正常孕婦妊娠期含量相對穩(wěn)定，到妊娠中后期呈現(xiàn)線性增長，但子癇前期患者含量會迅速增加，而影響VEGF的正常功能[4，7]。本研究結(jié)果顯示子癇前期孕婦血清sFlt-1含量高于正常孕婦，且隨嚴(yán)重程度而增加呈正相關(guān)性。

對于子癇前期發(fā)生機(jī)理的探究，血管生成因子以及受體是重要的一部分[9]。兩者間比值異常是子癇前期發(fā)病的重要因素且靈敏度較高。理論上 PlGF與sFlt-1結(jié)合，取代了VEGF，從而導(dǎo)致PlGF與VEGFR-2結(jié)合，刺激血管再生，引起子癇前期發(fā)生，即PlGF和VEGF競爭同一受體[10]。研究表明在妊娠期間，PlGF含量呈先增加后減少的趨勢，但子癇前期孕婦在妊娠早期PlGF含量低于正常孕婦，且在sFlt-1含量增加后，子癇前期確診前，其含量降低至最低[11]。本研究結(jié)果也顯示，相較于正常孕婦,子癇前期患者的PlGF含量較低，且隨著子癇前期嚴(yán)重程度的增加呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性。本研究中sFlt-1和PlGF含量與之前的研究存在一定偏差[8]，可能是本研究納入對象年齡和妊娠期偏大有關(guān)。

由于sFlt-1和PlGF隨著子癇前期的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)不同的相關(guān)性，因此，其比值在子癇前期的預(yù)測中具有較低的誤診率和更高的OR值。sFlt-1/PlGF在子癇前期的診斷中較為準(zhǔn)確，尤其是對于早發(fā)型子癇前期，目前常用的截?cái)嘀禐?5%，有研究顯示其比值的AUG為0.95左右，具有較高的敏感性和特異性[12]。本研究子癇前期患者的sFlt-1/PlGF值高于正常孕婦，且隨著子癇前期的嚴(yán)重程度增加呈正相關(guān)性，該相關(guān)性優(yōu)于sFlt-1和PlGF，因此認(rèn)為sFlt-1/PlGF值是預(yù)測子癇前期以及其嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志物。

關(guān)于子癇前期的研究較多，而對于子癇前期診斷標(biāo)志物的綜合研究仍存在很大不足。本研究回歸分析顯示，基于sFlt-1、sFlt-1/PlGF和PI值的預(yù)測均有較好的診斷效能，而sFlt-1/PIGF具有更好的診斷價(jià)值。有研究結(jié)果，血清sFlt-1和PlGF含量對嚴(yán)重脂肪肝患者、羊水過少患者的診斷效能較差[13]，本研究排除了此類并發(fā)癥患者，血清sFlt-1/PlGF預(yù)測子癇前期的截?cái)嘀?85%，且其特異性和敏感性較低，分析認(rèn)為：一方面可能與樣本選擇有關(guān)，另一方面也說明對子癇前期的診斷僅依靠血清sFlt-1/PlGF仍存在一定不足。因此，建議sFlt-1/PlGF和PI值聯(lián)合模型僅適用于子癇前期的預(yù)測分析。