基于3D-STI運(yùn)用心肌綜合指數(shù)評(píng)價(jià)蒽環(huán)類藥物對(duì)乳癌患者的心肌毒性

許芳芳，鄭 慧，胡莉莉，陳 娜，周 旺，李朝密，楊筱威

目的采用實(shí)時(shí)三維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)(3D-STI)檢測(cè)左室心肌應(yīng)變及扭轉(zhuǎn)，計(jì)算心肌綜合指數(shù)(MCI)，研究其監(jiān)測(cè)乳癌患者術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療所致早期心肌毒性的臨床價(jià)值。方法追蹤觀察擬行6周期乳癌術(shù)后蒽環(huán)類化療的患者51例，在進(jìn)行化療前及化療3周期、化療6周期后的1～2 d內(nèi)，分別檢查二維超聲心動(dòng)圖和3D-STI。應(yīng)用后者獲得左室整體面積應(yīng)變、整體縱向應(yīng)變、整體徑向應(yīng)變、整體圓周應(yīng)變及左心室扭轉(zhuǎn)，計(jì)算左心室MCI，比較各組間參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，利用受試者工作特征曲線評(píng)價(jià)左室三維應(yīng)變參數(shù)、扭轉(zhuǎn)及MCI對(duì)診斷心臟毒性的應(yīng)用價(jià)值。征集20例健康女性作為對(duì)照組。結(jié)果MCI在化療第3周期、第6周期均較對(duì)照組、化療前組明顯減低(P<0.05 )，受試者工作特征曲線顯示，MCI的曲線下面積為0.951，以-235.75(%×°)為截?cái)嘀蹬袛噍飙h(huán)類藥物對(duì)左室心肌功能損害時(shí)，其特異度為90.2%，敏感度為94.1% 。結(jié)論MCI在監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類化療藥物心肌損害方面具有較高的特異度和敏感度，3D-STI可早期檢出乳癌患者術(shù)后蒽環(huán)類化療藥物所致的心肌損害，為臨床提供了可靠的監(jiān)測(cè)方法。

三維斑點(diǎn)追蹤顯像；蒽環(huán)類化療；心肌綜合指數(shù)；應(yīng)變；扭轉(zhuǎn)

蒽環(huán)類化療藥物(anthracycline，AC)是實(shí)體瘤的常用化學(xué)制劑，其最嚴(yán)重的副作用是不可逆性且呈劑量依賴性的心臟毒性，蒽環(huán)類誘導(dǎo)的左室心肌功能障礙被認(rèn)為是難治的，并且與不良預(yù)后相關(guān)。早期檢測(cè)出由蒽環(huán)類藥物引起的心肌功能障礙對(duì)平衡心臟風(fēng)險(xiǎn)和潛在的癌癥治療益處至關(guān)重要[1],但常規(guī)超聲心動(dòng)圖較難檢出心肌的早期損害。三維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù) ( three-dimensional speckle tracking imaging, 3D-STI )作為一項(xiàng)新興技術(shù)，其追蹤心肌立體空間上的運(yùn)動(dòng)軌跡，利用實(shí)時(shí)重建追蹤的斑點(diǎn)來獲得三維數(shù)據(jù)，檢測(cè)心肌的功能更為準(zhǔn)確[2]。心肌綜合指數(shù)(myocardial composite index，MCI)是一項(xiàng)基于3D-STI的新指標(biāo)，其結(jié)合左心室心肌整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)和旋轉(zhuǎn)角度，較全面地反映心肌力學(xué)的改變。該文旨在通過3D-STI技術(shù)評(píng)價(jià)AC所致乳癌患者心肌整體及局部應(yīng)變及扭轉(zhuǎn)的影響，研究該技術(shù)的相關(guān)參數(shù)在評(píng)價(jià)心臟早期毒性方面的診斷意義。

1 材料與方法

1.1病例資料收集2016年1月～2017年1月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科及乳腺外科就診的擬行乳癌術(shù)后輔助化療的患者64例， 納入標(biāo)準(zhǔn)為：① 化療方案為 6個(gè)周期的表柔比星(60 mg/m2)+ 環(huán)磷酰胺(60 mg/m2)，且同期未行放射治療或使用其他心臟毒性藥物；② 排除高血壓等有損心血管的基礎(chǔ)??；③ 化療前檢查心電圖、血清學(xué)等除外心血管疾??；④ 檢查二維超聲心動(dòng)圖示左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)>55%；⑤ 預(yù)期生存期>24個(gè)月且依從性好；⑥ 所有的患者為乳癌術(shù)后患者。在最初的64例患者中，1例患有肥厚性心肌病、1例LVEF為51%不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，另4例患者中途因病情變化及發(fā)生明顯的心臟毒性更改化療方案、3例失訪、4例因較差的圖像質(zhì)量無法完成3D圖像分析(定義為>2個(gè)非可視化片段)，最終符合條件且隨訪成功的患者51例，年齡38～61(48.65±5.54)歲 。

1.2分組根據(jù)化療周期的不同分為化療前、中、后期組，表柔比星累計(jì)劑量分別為0、180、360 mg/m2?；熐敖M于化療前48 h內(nèi)、余各組在累積劑量達(dá)標(biāo)后的1～2 d內(nèi)檢查心電圖、二維及三維超聲心動(dòng)圖。另征集20例年齡在35～60(45.56±7.63)歲的健康女性作為對(duì)照組。本研究由該機(jī)構(gòu)的當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)，并所有患者享有知情同意權(quán)。

1.3儀器應(yīng)用配備有M5S探頭和4V-D探頭 (頻率均為1.7～3.3 MHZ ) 的GE Vivid E 9型彩色多普勒超聲診斷儀，另配備脫機(jī)EchoPac 110分析軟件。

1.4方法

1.4.1二維超聲心動(dòng)圖檢查 連接心電圖，囑被檢者適當(dāng)左側(cè)臥位。使用M3S探頭，采用美國超聲協(xié)會(huì)推崇的方法，于胸骨旁左室長軸切面測(cè)量左室舒張末期最大前后徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVIDd)、室間隔厚度 (end-diastolic interventricular septum thickness，IVSd)、左室后壁厚度(left ventricular posterior wall Thickness，LVPWd )。

1.4.23D-STI檢查及相關(guān)參數(shù)處理 使用V3探頭，于上述體位下，取標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面，移動(dòng)左心室至扇形中央，心尖對(duì)準(zhǔn)扇形頂點(diǎn)，按下4D按鈕，保持幀頻>心率的40%，調(diào)節(jié)增益等以清晰顯示左室心內(nèi)膜面，選擇multi-beat鍵，確保無拼接錯(cuò)位后，啟動(dòng)save鍵，存儲(chǔ)動(dòng)態(tài)左心三維圖形。啟動(dòng) EchoPac110四維左室自動(dòng)分析軟件(4D Auto LVQ)，軟件自動(dòng)逐幀追蹤描畫心外膜及心內(nèi)膜，得到整體面積應(yīng)變(global area strain，GAS)、GLS、整體徑向應(yīng)變(global radial strain，GRS)、整體圓周應(yīng)變(global circumferential strain，GCS )及左心室扭轉(zhuǎn)(left ventricular twist，LVtw)的參數(shù)值，顯示左室整體及各節(jié)段應(yīng)變和扭轉(zhuǎn)的曲線及牛眼圖(圖1)。并據(jù)此計(jì)算新指標(biāo)：MCI=GLS×LVtw(單位：%×°)。同時(shí)獲得常規(guī)數(shù)據(jù)：心輸出量(cardiac output, CO)、心率( human rate, HR)、左室舒張末期(left ventricular end-diastolic mass, EDmass)及收縮末期質(zhì)量(left ventricular end-systolic mass,ESmass)、球形指數(shù)(spherical index,SPI)。

每組受檢者圖像均由同一有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師采集，由另一醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行分析，且兩位醫(yī)師未知受檢者的臨床病例資料。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，研究對(duì)象的年齡、心率等指標(biāo)，超聲心動(dòng)圖各項(xiàng)常規(guī)指標(biāo)CO、LVIDd、IVSd 、LVPWd、SPI、EDmass、ESmass， 以及3D-STI各項(xiàng)指標(biāo) GAS、GLS、GCS、GRS、LVtw 和MCI等計(jì)量資料均以表示，對(duì)以上參數(shù)行正態(tài)檢驗(yàn)及方差分析。繪制MCI及3D-STI相關(guān)指標(biāo)的受試者工作特征(the receiver operating characteristic curve，ROC)曲線，分析其對(duì)AC致乳癌患者心臟毒性的診斷價(jià)值，獲取以上參數(shù)的曲線下面積(area under the curve,AUC)及其截?cái)嘀怠?/p>

2 結(jié)果

2.1各組超聲心動(dòng)圖常規(guī)參數(shù)的比較4組間常規(guī)參數(shù)LVIDd、IVSd、LVPWd、CO、心率、SPI、EDmass、ESmass差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.23D-STI各參數(shù)的比較與對(duì)照組、化療前組相比，MCI、GAS、GLS和LVtw在化療中期、化療后期即表柔比星累計(jì)劑量達(dá)180、360 mg/m2時(shí)明顯減低，GCS、LVEF在化療后期減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；GRS隨著化療周期的進(jìn)展，呈現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降趨勢(shì)(表2)。

圖1 不同化療階段患者LVtw的牛眼圖及應(yīng)變-時(shí)間曲線 A：化療前；B：化療3個(gè)周期；C：化療6個(gè)周期

2.33D-STI各參數(shù)檢測(cè)蒽環(huán)類化療患者心臟早期毒性的價(jià)值繪制ROC曲線，MCI、GAS、LVtw、GLS、GCS、GRS和LVEF的AUC分別為0.951、0.914、0.876、0.828、0.623、0.581和0.650 (圖2、3)，以約登指數(shù)最大時(shí)獲取以上各參數(shù)的截?cái)嘀怠Ｆ渲蠱CI及GAS的曲線下面積>0.9， MCI以-235.75(%×°)為截?cái)嘀?，判斷AC對(duì)左室功能損害的敏感度為94.1% ，特異度為90.2%；GAS以-31.5為診斷截?cái)嘀?，敏感度?0.2%，特異度為82.4% (表3)。

表1 化療組與對(duì)照組各項(xiàng)常規(guī)指標(biāo)的比較

表2 化療組與對(duì)照組各項(xiàng)三維指標(biāo)的比較

與對(duì)照組比較：*P<0.05；與化療前組比較：#P<0.05

參數(shù)AUC95%CI敏感度(%)特異度(%)截?cái)嘀?%)約登指數(shù)LVEF0．6500．560～0．74062．761．864．500．235GRS0．5810．503～0．68156．963．743．500．196GCS0．6230．531～0．71568．647．1-17．50．167GAS0．9140．870～0．95990．282．4-31．500．727GLS0．8280．760～0．89676．572．5-18．500．490LVtw0．8760．818～0．93462．787．113．150．488MCI0．9510．870～0．95994．190．2-235．750．843

圖3 3D-STI各參數(shù)的ROC曲線

3 討論

AC誘發(fā)心肌損傷的確切機(jī)制目前仍不清楚，大多數(shù)學(xué)者[3]認(rèn)為AC在體內(nèi)產(chǎn)生的大量自由基和超氧化物不能被心肌完全清除而蓄積，刺激機(jī)體產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)，從而損傷心肌細(xì)胞。AC是乳腺癌術(shù)后輔助治療的首選化學(xué)治療劑，能顯著降低乳癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率，然而其具有的嚴(yán)重的、不可逆性的且呈劑量依賴性的心臟毒性是難治的，并且與不良預(yù)后相關(guān)。因而及早發(fā)現(xiàn)心肌的亞臨床損害對(duì)預(yù)防化療藥物的心臟毒性、提高患者的遠(yuǎn)期生存率至關(guān)重要。

目前，國內(nèi)外多采用二維Simpson’s 法測(cè)得的LVEF監(jiān)測(cè)抗癌藥物的心臟毒性[4]。然而，LVEF易因心臟容積負(fù)荷的變化而發(fā)生改變，且其測(cè)量的準(zhǔn)確性取決于主觀描計(jì)心內(nèi)膜的準(zhǔn)確與否，另外其不易檢測(cè)到早期心肌收縮功能的微小變化。組織多普勒技術(shù)及應(yīng)變率成像技術(shù)可定量分析心肌組織的變化，但其具有角度依賴性且可重復(fù)性低。Stoodley et al[5]通過2D-STI研究AC所致心臟毒性時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著AC累積劑量的增加，GLS進(jìn)行性減低，但2D-STI技術(shù)因追蹤到的聲學(xué)斑點(diǎn)僅局限于所掃的二維平面而不能很好地反應(yīng)心肌的整體功能。3D-STI在三維空間上全方位追蹤心肌聲學(xué)斑點(diǎn)，進(jìn)而合成全容積成像[2],解決了2D-STI及多普勒技術(shù)的局限性,對(duì)監(jiān)測(cè)心肌的亞臨床改變具有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。心室的射血功能是由各局部心肌縮短及心肌扭轉(zhuǎn)共同作用下完成的，因此，將綜合了左心室整體縱向應(yīng)變和扭轉(zhuǎn)角度的參數(shù)MCI納入本研究，以期更好地分析心肌運(yùn)動(dòng)。

本研究顯示，隨著化療周期的進(jìn)展，MCI顯著減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，國外學(xué)者M(jìn)ornos et al[6]在利用MCI評(píng)價(jià)AC的心肌毒性時(shí)發(fā)現(xiàn)，與用藥前相比，MCI在用藥6周、12 周、52周后進(jìn)行性減低，本研究結(jié)果與之相符。根據(jù)本研究結(jié)果分析得到的ROC曲線顯示，左心室MCI的AUC為94.1% ，敏感度和特異度均較高，同韓勇 等[7]的研究。表明應(yīng)用3D-STI技術(shù)檢測(cè)得到的MCI特異度和敏感度均較好，能提高AC對(duì)心臟毒性的早期檢出率。

本研究中，GAS、LVtw及GLS亦在第三個(gè)化療周期后即發(fā)生差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化。陳婕 等[8]在運(yùn)用3D-STI評(píng)價(jià)AC的心臟毒性發(fā)現(xiàn)GAS早期評(píng)價(jià)心臟毒性的準(zhǔn)確性好；Motoki et al[9]通過斑點(diǎn)追蹤研究AC心肌毒性時(shí)發(fā)現(xiàn)LVtw在第一個(gè)化療周期結(jié)束后便有明顯減低；Ylanen et al[10]在檢測(cè)化療患者左室功能時(shí)發(fā)現(xiàn)，GLS下降明顯,本研究與之均大致相符，但ROC曲線及分析結(jié)果顯示，GAS、LVtw及GLS曲線下面積及特異度、敏感度均

本研究還顯示，三維LVEF在化療劑量達(dá)360 mg/m2時(shí)亦出現(xiàn)減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與周旺 等[13]采用改良雙平面Simpson’s法測(cè)得的LVEF無明顯變化不同，其原因可能是三維斑點(diǎn)追蹤克服了二維空間限制、主觀操作誤差及角度依懶性的缺點(diǎn)，較敏感的發(fā)現(xiàn)了早期LVEF的變化，此外，GCS在化療劑量達(dá)360 mg/m2時(shí)出現(xiàn)減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但AUC<0.7，檢測(cè)AC的心臟毒性意義不大；而GRS呈無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減低。其可能與心肌纖維中環(huán)形纖維占比較小及本研究追蹤時(shí)間較短有關(guān)。

本文的局限性：本研究隨訪時(shí)間較短，沒有對(duì)早期三維參數(shù)發(fā)生改變的患者進(jìn)行長期的臨床追蹤，且研究對(duì)象有限，未進(jìn)行大樣本研究；只研究了AC對(duì)乳癌患者心肌的影響，尚未研究AC對(duì)其他腫瘤化療心肌的變化；3D-STI 需要操作者采集的圖像能清晰地顯示心內(nèi)膜，而部分左乳癌患者因手術(shù)疤痕的影響，降低了圖像質(zhì)量，可能對(duì)分析結(jié)果有所影響。筆者將在以后的研究中彌補(bǔ)發(fā)現(xiàn)的不足。

綜上所述，3D-STI可多參數(shù)、多方位的分析AC對(duì)心肌的早期毒性，基于3D-STI技術(shù)導(dǎo)出的MCI這一新參數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)心肌早期損傷尤為敏感。因此，采用3D-STI技術(shù)可提高AC所致心臟毒性的早期檢出率，對(duì)臨床合理用藥提供重要的參考價(jià)值。

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