三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)聯(lián)合血清肌鈣蛋白評價(jià)蒽環(huán)類藥物化療后乳腺癌患者左心室收縮功能的改變

吳芳芳,王 玲,陳劍瓊,劉頌玉,曹 雷

蒽環(huán)類藥物作為醫(yī)療上普遍使用的細(xì)胞毒性劑，多見于各種惡性腫瘤的治療，其細(xì)胞毒性的機(jī)制是多樣的，因此其臨床應(yīng)用受到了限制，早期監(jiān)測患者的心臟毒性顯得至關(guān)重要。三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)(three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI)是新近發(fā)展起來的一項(xiàng)技術(shù)，通過三維全容積成像，進(jìn)而全面、準(zhǔn)確地評價(jià)心肌收縮功能，有效的評估心肌的各種形變[1]。血清肌鈣蛋白T(cardiactroponin T,cTnT)是肌細(xì)胞肌鈣蛋白復(fù)合物的一個(gè)組成部分，應(yīng)用于各種病癥的心肌損傷診斷，無創(chuàng)、易操作且重復(fù)性好。該研究對3D-STI與cTnT優(yōu)勢互補(bǔ)來評價(jià)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物治療后早期左室整體收縮功能的變化，并探討左、右乳腺癌患者化療后心功能改變有無明顯差異性。

1 材料與方法

1.1病例資料選擇2016年5月～2017年1月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的乳腺癌術(shù)后輔助化療女性患者68例，均行6個(gè)周期的AC化療方案(表柔比星+環(huán)磷酰胺)，排除高血壓、冠心病、高脂血癥、糖尿病等心血管疾病，化療過程中，有2例放棄治療，1例出現(xiàn)心律失常，2例出現(xiàn)嚴(yán)重的化療反應(yīng)更改方案，4例因左乳術(shù)后無法獲得清晰的三維圖像放棄，最終59例患者納入研究對象，年齡26～58(46.02±6.71)歲。根據(jù)化療療程及研究方案，將患者分為A組27例(左乳術(shù)后)、B組32例(右乳術(shù)后)，均于化療前、化療3個(gè)周期及化療6個(gè)周期行血清cTnT檢測、心電圖、二維超聲心動圖及3D-STI檢查。

1.2儀器與方法

1.2.1cTnT 采集研究對象血樣，通過熒光酶免疫測定分析儀(羅氏combas E601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀)測定肌鈣蛋白濃度，單位為ng/ml。

1.2.2儀器 采用GE ViVid E9超聲診斷儀，M5S探頭頻率1.7～3.3 MHz，V4探頭頻率1.7～3.3 MHz。EchoPAC 11.1 定量分析軟件。

1.2.3圖像采集 59例被檢者均取左側(cè)臥位或平臥位，同步連接心電圖記錄心率。常規(guī)超聲測量左室收縮末容積(left ventricular end-systolic volume, LVESV)、左室舒張末容積(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)。脈沖多普勒測量二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉?E峰)及舒張晚期峰值流速(A峰)，得出E/A值。左室射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction, LVEF)通過Simpson法獲得。然后換4V-D探頭，將幀頻調(diào)整為受檢者平靜呼吸狀態(tài)下心率的40%左右，于心尖四腔切面獲得清晰滿意的圖像，然后啟動4D ，在左心室內(nèi)膜全容積圖像顯示清楚的前提下，連續(xù)采集4個(gè)心動周期，儲存所有圖像，以備后期分析。

1.2.4利用3D-STI分析軟件進(jìn)行圖像分析 將圖像導(dǎo)入EchPAC PC 11.1工作站進(jìn)行分析，分別于左室收縮末期及舒張末期設(shè)定3個(gè)點(diǎn)(二尖瓣環(huán)中點(diǎn)2個(gè)和左室心尖1個(gè))，軟件自動描記左室心內(nèi)、外膜邊界，可手動調(diào)整使左心室內(nèi)膜面能完全包括在邊界線內(nèi)，系統(tǒng)可自動顯示17節(jié)段牛眼圖(圖1、2)。記錄牛眼圖對應(yīng)的三維應(yīng)變參數(shù)：整體長軸應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)、整體徑向應(yīng)變(global radial strain, GRS)、整體環(huán)形應(yīng)變(global circumferential strain, GCS)、整體面積應(yīng)變(global area strain, GAS)。

圖1 左乳腺癌患者左室心肌面積應(yīng)變牛眼圖及應(yīng)變-時(shí)間曲線 A：化療前；B：化療中期；C：化療后期

圖2 右乳腺癌患者左室心肌面積應(yīng)變牛眼圖及應(yīng)變-時(shí)間曲線 A：化療前患者；B：化療中期；C、化療后期

2 結(jié)果

2.1常規(guī)參數(shù)比較A、B兩組受檢者化療后的E/A值較化療前減低(P<0.05)；心率、LVEF、LVESV及LVEDV在整個(gè)化療過程中無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組與B組受檢者各化療階段一一對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2cTnT與GAS相關(guān)性研究cTnT血清含量在化療過程中出現(xiàn)不同程度的升高，但均未超過正常上限，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.005，P<0.05)。cTnT與整體GAS呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.667，P<0.05)。

2.3兩組3D-STI測量指標(biāo)比較A、B兩組GAS、GLS在整個(gè)化療過程中逐漸減低(P<0.05)，GCS在化療后期與化療前相比明顯減低(P<0.05)，GRS在整個(gè)化療過程中無明顯變化。A組與B組間對應(yīng)參數(shù)一一對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.4兩組總體3D-STIROC曲線下面積比較GAS、GLS、GCS、GRS的曲線下面積分別為0.923、0.769、0.687、0.574(圖3)，其中GAS及GLS的曲線下面積較大，以GAS-30.5%為截?cái)嘀禃r(shí)，敏感度為88.1%，特異度為83.6%，以GLS-16.5%為截?cái)嘀禃r(shí)，敏感度為78.0%，特異度為67.8%。見表3。

圖3 3D-STI各應(yīng)變參數(shù)的ROC曲線

3 討論

女性乳腺癌患病率現(xiàn)逐年升高，目前臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為最有效的治療方法是手術(shù)結(jié)合蒽環(huán)類藥物化療。多項(xiàng)研究[2]表明，蒽環(huán)類藥物的心臟毒性可發(fā)生在化療期間及化療結(jié)束后數(shù)月甚至數(shù)年，累計(jì)到一定劑量時(shí)可引起不可逆的心肌損害，最終可能導(dǎo)致心力衰竭，預(yù)后不良。因此早期檢測左心室功能不全并進(jìn)行有效的干預(yù)，對患者的預(yù)后是極其重要的。cTnT是心肌中以高濃度存在的細(xì)絲收縮蛋白，一旦心肌細(xì)胞受損，便與心臟損傷程度成比例的方式釋放入血，是心肌損傷的高度特異性標(biāo)志物，且分子穩(wěn)定性好、反應(yīng)靈敏，有較高的診斷價(jià)值[3-4]。筆者將實(shí)時(shí)3D-STI與血清cTnT相結(jié)合，評價(jià)蒽環(huán)類藥物化療后患者早期左室整體收縮功能的變化。

表1 A組與B組常規(guī)超聲心動圖參數(shù)的比較

與化療前比較：*P<0.05

表2 A組與B組不同化療階段患者3D-STI相關(guān)參數(shù)比較

與化療前比較：*P<0.05

表3 A、B兩組整體3D-STI應(yīng)變參數(shù)ROC分析結(jié)果

本研究中，所有研究對象LVESV、LVEDV及心率在整個(gè)化療過程中無明顯變化，E/A化療后與化療前相比明顯減低。LVEF在化療過程中表現(xiàn)出減低的趨向，但仍在正常值范圍內(nèi)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與心肌有較強(qiáng)的代償收縮能力有關(guān)，由此也說明E/A、LVEF對評價(jià)心功能不夠敏感。左、右乳腺癌兩組間各參數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，筆者將A、B兩組合并為一個(gè)整體，繪制ROC曲線，得到GAS曲線下面積最大，且敏感性及特異性均較高，與陳婕 等[5]的結(jié)果相類似。鑒于上述結(jié)果，可能是因?yàn)樽笫倚募】v行纖維明顯多于環(huán)形纖維，因而心肌縱向運(yùn)動在左室收縮功能中起到了主要的作用[6]，也就解釋了本研究中化療過程中GLS、GAS明顯減低的原因。而面積應(yīng)變是縱向應(yīng)變與環(huán)向應(yīng)變兩項(xiàng)形變的乘積[7]，即左心室在收縮時(shí)和舒張時(shí)心內(nèi)膜表面的形變[8],反映所分析節(jié)段或整體心內(nèi)膜面積隨著心肌運(yùn)動而改變的程度，對評價(jià)室壁收縮功能變化相對更敏感、更真實(shí)。Miyoshi et al[9]也報(bào)道過3D-STI左室GAS曲線可用于早期檢測與蒽環(huán)類藥物相關(guān)的輕度左室心肌功能障礙，臨床上可利用GAS來預(yù)測左室功能障礙。本研究中，GRS在整個(gè)化療過程中無明顯變化，且GRS曲線下面積<0.7，這與心肌環(huán)形纖維大多位于中層，且含量偏少有一定聯(lián)系。目前國內(nèi)外報(bào)道過的蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心肌受損大多發(fā)生在心內(nèi)膜層。因此可表明環(huán)向應(yīng)變敏感性較低，臨床上不適于早期監(jiān)測左心功能。

隨著蒽環(huán)類藥物的累計(jì)，血清cTnT含量逐漸升高，陳劍瓊 等[10]研究提出，在乳腺癌患者初次化療后短期內(nèi)，cTnT出現(xiàn)較明顯的升高，隨后的化療過程中也表現(xiàn)出一個(gè)升高的走向。Kilickap et al[11]研究也表明，兒童多柔比星治療后，cTnT的升高與心肌損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究通過Pearson分析顯示，cTnT血清含量隨GAS減低而增高，兩者密切相關(guān)，筆者認(rèn)為GAS聯(lián)合肌鈣蛋白T變化能夠在早期階段預(yù)測心室功能障礙的發(fā)展以及其嚴(yán)重性，對反映心肌細(xì)胞受損有較敏感的暗示作用。

本研究中，部分左乳癌患者術(shù)后胸壁瘢痕及化療后期胸廓變形對采集患者的心臟圖像有一定的影響。部分患者因早期傷口未痊愈，很難配合醫(yī)師檢查，導(dǎo)致圖像顯示不佳，為保證采集清晰的圖像，故而放棄該類患者。但筆者發(fā)現(xiàn)，能配合檢查的左乳癌術(shù)后的患者，圖像質(zhì)量與右乳癌術(shù)后患者圖像質(zhì)量并無明顯的差異。且通過對A、B兩組3D-STI應(yīng)變參數(shù)的重復(fù)測量資料方差分析，得出兩組患者的左心室整體收縮功能均隨著化療周期即蒽環(huán)類藥物劑量累積而逐漸減低，表示心臟毒性受化療周期影響。但心臟毒性與組別之間無交互作用，即左、右乳側(cè)患者的心功能改變無明顯差異，由此筆者認(rèn)為患者左心功能改變與手術(shù)瘢痕及胸廓變形并無明顯相關(guān)性。

綜上所述，3D-STI的GAS與cTnT相互聯(lián)合可能是早期檢測蒽環(huán)霉素誘發(fā)的心臟毒性一種既無創(chuàng)又有價(jià)值的檢測手段。其次，本研究結(jié)果也表明乳腺癌患者術(shù)后心功能改變與患者的手術(shù)瘢痕及胸廓變形并無明顯相關(guān)性。由于3D-STI對圖像質(zhì)量的要求較高，且本研究的樣本量較小，周期較短，未追蹤化療結(jié)束后數(shù)月甚至數(shù)年患者的心臟功能變化，為了更好的體現(xiàn)其臨床價(jià)值，需要擴(kuò)大樣本量及延長研究時(shí)間。

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