以雙側(cè)海馬萎縮為主要表現(xiàn)的抗NMDAR腦炎1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡慧玲， 陳 林， 孫 莉

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎自2007年首次報(bào)道以來[1]，受到了臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，約70%的患者可能出現(xiàn)前驅(qū)感染癥狀[2]，臨床主要表現(xiàn)為記憶力減退、精神癥狀、癲癇、語言能力下降、自主神經(jīng)功能障礙及異常運(yùn)動(dòng)等，部分嚴(yán)重患者可能出現(xiàn)中樞性低通氣、意識(shí)障礙、癲癇持續(xù)狀態(tài)等，需要呼吸機(jī)輔助呼吸及長(zhǎng)期重癥監(jiān)護(hù)支持[2，3]。其起病往往較重，影像學(xué)多表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)及以外腦組織異常信號(hào)，部分患者可完全正常[4，5]。但影像學(xué)僅表現(xiàn)為海馬萎縮的病例，尚未見報(bào)道。對(duì)于臨床表現(xiàn)比較典型的病例，診斷相對(duì)容易，但對(duì)癥狀較輕、影像學(xué)不典型的抗NMDAR腦炎容易誤診、漏診?，F(xiàn)報(bào)告1例因記憶力減退、情緒低落在心理科治療1 y之久，影像學(xué)只表現(xiàn)為雙側(cè)海馬嚴(yán)重萎縮的抗NMDAR腦炎，以提高對(duì)抗NMDAR腦炎的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，女，27歲，研究生學(xué)歷，公務(wù)員。因“記憶力減退伴情緒低落13 m，加重伴抽搐1次”2017年6月21日門診以“認(rèn)知障礙”收入院?；颊呷朐呵?3 m，與婆家親戚發(fā)生矛盾后出現(xiàn)近記憶力減退，表現(xiàn)為忘記發(fā)病前1 d曾帶母親去過醫(yī)院就診，因未影響正常工作、生活，未系統(tǒng)檢查及治療，此后病程中該癥狀呈波動(dòng)性，并伴有性格改變，表現(xiàn)為不愿意與他人交流，愿意獨(dú)處、發(fā)呆、拽頭發(fā)，情緒消極，自感生活沒意思，甚至有輕生想法，上述癥狀多于生氣、情緒激動(dòng)后出現(xiàn)，每次持續(xù)1 w到0.5 m不等，發(fā)作頻率不固定，發(fā)作間期自覺記憶力無明顯下降。入院前6 m，患者出現(xiàn)一過性幻覺，表現(xiàn)為聽見別人和自己說話，共出現(xiàn)過1～2次?；颊咴啻斡诓煌t(yī)院心理衛(wèi)生科就診，均考慮與心理因素相關(guān)，并間斷口服“中藥”治療。入院前11 d(2017年6月10日)患者清晨5點(diǎn)活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)抽搐，伴意識(shí)不清、舌咬傷，無口吐白沫，無大、小便失禁，持續(xù)約1～2 min后緩解，于心理衛(wèi)生科就診，診斷為“抑郁發(fā)作”，收入院治療，口服“草酸艾司西酞普蘭、坦度螺酮、氯硝西泮”等藥物，未見明顯好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步治療，于神經(jīng)內(nèi)科門診就診，以“認(rèn)知障礙”收入病房。病程中無發(fā)熱。自發(fā)病以來，飲食可，二便正常，睡眠可，近期體重未見明顯變化，月經(jīng)紊亂，經(jīng)期延長(zhǎng)，病程中3次月經(jīng)時(shí)間分別為2016年5月26日、2016年9月1日(經(jīng)口服黃體酮治療后)、2017年5月23日，每次持續(xù)2～3 d，量少。既往：肺部結(jié)核病史5 y，自訴已治愈；否認(rèn)甲狀腺疾病病史；否認(rèn)高血壓、糖尿病等重大疾病史；否認(rèn)外傷、手術(shù)史；否認(rèn)吸煙、飲酒史；否認(rèn)家族病史。入院查體：血壓：108/61 mmHg，心率：60次/分。神清語明，回答切題，時(shí)間定向力差，近記憶力稍差。余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯陽性體征。認(rèn)知量表：簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表 23分，MES 72分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表 20分，日常生活能力量表 23分，缺血量表 3分，CDR 1分 輕度。輔助檢查：甲功五項(xiàng)測(cè)定：促甲狀腺素(TSH) 5.130 μIU/ml(正常值 0.27～4.2 μIU/ml)，游離T3、游離T4、甲狀腺球蛋白抗體(A-TG)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)未見明顯異常。葉酸：2.83 ng/ml(正常值3.1～19.9 ng/ml)。微量元素：鋅 8.2 μmol/L(正常值10.7～17.5 μmol/L)，鐵、錳、銅未見明顯異常。結(jié)核抗體IgG-血清：38 KD/IgG 陽性，LAM/IgG 陽性。結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)法：陽性。血常規(guī)、生化、外科綜合、維生素B12、腫瘤標(biāo)志物、垂體五項(xiàng)、人絨毛膜促性腺激素及其他常規(guī)化驗(yàn)結(jié)果未見明顯異常。腰穿：腦脊液壓力：160 mmH2O；常規(guī)檢查：氯133.0 mmol/L(正常值119～129 mmol/l)，蛋白、白細(xì)胞、葡萄糖、潘氏反應(yīng)等均正常；腦脊液免疫球蛋白：正常；副腫瘤綜合征相關(guān)檢查(腦脊液+血液 北京協(xié)和醫(yī)院)：CV2/CRMP5、PNMA2(Ma2/Ta)、Ri、Yo、Hu、Amphiphysin 陰性；自身免疫性腦炎免疫組化6項(xiàng)(腦脊液+血液 北京協(xié)和醫(yī)院)：NMDA-R-Ab 陽性(+) 1∶320 (腦脊液)，NMDA-R-Ab 陽性(+) 1∶10 (血液)，CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、GABAB-R-Ab 陰性；阿爾茲海默病腦脊液標(biāo)志物結(jié)果報(bào)告(武漢康圣達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所 武漢血液腫瘤分子特檢技術(shù)研究中心)：β樣淀粉蛋白(1～42)、總Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白未見明顯異常。頭部核磁平掃(2016年7月17日，見圖1)：諸腦組織未見異常信號(hào)，腦室擴(kuò)張。頭部磁共振平掃(2016年10月19日，見圖2)：腦室擴(kuò)張，雙側(cè)海馬略萎縮。3.0T磁共振頭部及海馬MRI平掃檢查所見(2017年06月24日，見圖3、圖4)：雙側(cè)海馬體積明顯縮小，未見確切異常信號(hào)，腦室系統(tǒng)擴(kuò)張。肺部多排CT平掃影像診斷：(1)雙肺各葉慢性炎癥；(2)雙肺肺結(jié)核，大部分鈣化、纖維化。盆腔多排CT平掃影像診斷：盆腔微量積液。PET-CT(顯影劑18F-FDG)圖像所見(見圖5、圖6)：雙側(cè)海馬區(qū)見低密度影，放射性攝取不高，與側(cè)腦室后角相同；右側(cè)額頂葉見腦回樣、斑片狀低密度影，放射性攝取不高；余腦實(shí)質(zhì)內(nèi)未見異常密度影。結(jié)論：(1)雙側(cè)海馬區(qū)改變，建議結(jié)合頭部MRI檢查；腦室系統(tǒng)擴(kuò)張；雙側(cè)額頂葉缺血灶。(2)雙肺結(jié)核，大部分形成鈣化。腦電圖：(1)背景腦電調(diào)節(jié)波幅欠佳；未監(jiān)測(cè)到完整睡眠期。(2)發(fā)作間期右側(cè)顳區(qū)欠規(guī)則尖波、尖慢波發(fā)放；未監(jiān)測(cè)到臨床及腦電發(fā)作。(3)異常腦電圖，提示右側(cè)顳區(qū)局灶性放電的腦電圖特點(diǎn)。婦科超聲檢查：未見明顯異常。P300波形描述：潛伏期延長(zhǎng)，振幅減低，波形不規(guī)則，左右不對(duì)稱，最大位置F8。診斷：(1)潛伏期描述：P300潛伏期延長(zhǎng)，F(xiàn)8(右前額)為著，MMN潛伏期改變不明顯。(2)振幅：P300、MMN振幅減低。(3)P300平均反應(yīng)時(shí)間297.45 ms，正確率高。

綜上，考慮患者診斷為抗NMDAR腦炎，給予免疫調(diào)節(jié)[丙種球蛋白 0.4 g/(kg·d)，連用5 d]、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及對(duì)癥及支持治療。同時(shí)建議聯(lián)合激素沖擊治療，患者既往肺部結(jié)核病史，與家屬溝通后拒絕使用激素。經(jīng)治療后患者病情好轉(zhuǎn)出院。目前隨訪，患者仍遺留輕度近記憶力減退，情緒平穩(wěn)，可正常工作、生活。

圖1 頭部MRI 2016年7月17日

圖2 頭部MRI 2016年10月19日

圖3 頭部MRI 2017年6月24日

圖4 頭部MRI 2017年6月24日

圖5 PET-CT 2017年7月7日

圖6 PET-CT 2017年7月7日

2 討 論

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)元抗原成分產(chǎn)生的異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)非感染性炎癥性疾病，其中以抗NMDAR腦炎最多見[6]，發(fā)病機(jī)制尚不明確，Dalmau等[3]認(rèn)為是自身抗體攻擊NMDAR亞單位的細(xì)胞外區(qū)導(dǎo)致的神經(jīng)元功能失調(diào)。一項(xiàng)針對(duì)抗NMDAR腦炎的病例分析中指出，該病女性多見，部分患者合并腫瘤，以畸胎瘤最常見[3，4]。部分患者可能出現(xiàn)前驅(qū)感染癥狀[2]，首發(fā)癥狀多為精神障礙，主要表現(xiàn)為幻覺、躁狂、情感淡漠、抑郁、緘默等，同時(shí)伴有記憶力減退，癲癇、語言能力下降，顯著的自主神經(jīng)功能障礙(包括血壓不穩(wěn)、發(fā)熱、多涎、心律失常)以及異常運(yùn)動(dòng)等，其中自主神經(jīng)功能紊亂、頭面部及四肢的不自主運(yùn)動(dòng)等是抗NMDAR腦炎相對(duì)于其他類型的AE比較特殊的臨床表現(xiàn)。部分嚴(yán)重患者可能出現(xiàn)中樞性低通氣、意識(shí)障礙、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。

抗NMDAR腦炎患者的頭部MRI有不同的表現(xiàn)，可累及皮質(zhì)或皮質(zhì)下腦組織，也可以累及深部的腦白質(zhì)[4，5]，核磁常見海馬、基底神經(jīng)節(jié)、大腦皮質(zhì)等受累部位的異常信號(hào)，通常為輕度、一過性，部分伴有腦膜或病灶的輕度強(qiáng)化[2]，部分患者頭部核磁可完全正常[4，5]。Dalmau等[3，4]報(bào)道，大約55%的患者可發(fā)現(xiàn)頭部MRI異常，分布于大腦皮質(zhì)、顳葉、海馬、基底節(jié)及腦干等部位。疾病嚴(yán)重程度和核磁表現(xiàn)無相關(guān)性。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于重癥、預(yù)后差的患者頭部核磁可見腦萎縮[1]，抗NMDAR腦炎還可出現(xiàn)可逆性皮質(zhì)萎縮，具體原因及機(jī)制尚不清楚[7]。尚未有頭部核磁僅表現(xiàn)為雙側(cè)海馬嚴(yán)重萎縮且臨床表現(xiàn)較輕的抗NMDAR腦炎的報(bào)道。部分小樣本研究報(bào)道腦FDG-PET可發(fā)現(xiàn)核磁檢查正常的患者存在葡萄糖代謝的異常，但由于目前缺乏多中心、大樣本的研究，所以結(jié)果存在一定的差異。有文獻(xiàn)報(bào)道抗NMDAR腦炎患者枕葉葡萄糖代謝減低，額顳葉葡萄糖代謝增高[8]。張祥等[5]對(duì)不同時(shí)期腦炎PET-CT研究發(fā)現(xiàn)，患者受累部位葡萄糖代謝呈由增高到減低的變化過程，但未來仍需大樣本、多中心的研究證實(shí)。腦電圖在疾病的高峰期多表現(xiàn)為彌漫性慢波，部分患者在疾病早期可見δ刷[9]，張艷等[10]認(rèn)為腦電圖較核磁更為敏感，尤其是對(duì)于早期腦實(shí)質(zhì)形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化之前。腦脊液常規(guī)檢查無明顯特異性，多數(shù)患者以淋巴細(xì)胞增多為主，部分患者可出現(xiàn)蛋白輕度升高[11]，50%左右患者可見腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性[3]。腦脊液NMDAR抗體陽性，具有特異性及診斷意義[12]。該病治療措施主要包括對(duì)癥處理、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤篩查并手術(shù)切除。病情較重的患者，如出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)、中樞性低通氣、意識(shí)障礙等情況，首先應(yīng)對(duì)癥處理，維持基本生命體征，精神癥狀嚴(yán)重的患者可應(yīng)用精神類藥物[12，13]。

本例抗NMDAR腦炎，以“近記憶減退及情緒低落”起病，無前驅(qū)感染癥狀，病程長(zhǎng)達(dá)1 y余，發(fā)病初期于多家醫(yī)院的心理衛(wèi)生科就診，考慮診斷為“抑郁發(fā)作”，對(duì)癥治療后未見明顯好轉(zhuǎn)，病程后期出現(xiàn)一過性幻覺、抽搐發(fā)作。腦脊液、血液中NMDA-R-Ab檢測(cè)均為陽性。患者核磁影像學(xué)提示發(fā)病初期頭部核磁即有海馬萎縮，但未引起重視。隨著病情的逐漸進(jìn)展，海馬萎縮逐漸明顯，后期頭部MRI(見圖3、圖4)提示雙側(cè)海馬嚴(yán)重萎縮。整個(gè)病程中3次頭部核磁檢查，除發(fā)現(xiàn)海馬萎縮外均未發(fā)現(xiàn)其他異常信號(hào)，該患者核磁表現(xiàn)與文獻(xiàn)中報(bào)道抗NMDAR腦炎的核磁表現(xiàn)不同，相對(duì)少見，應(yīng)引起臨床醫(yī)生注意。提示我們?cè)谌粘ＥR床工作中對(duì)突發(fā)情緒低落、記憶力減退的患者，也應(yīng)注意自身免疫性腦炎，避免誤診和漏診，延誤病情。

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