接觸蛋白相關(guān)蛋白-2抗體陽性的自免腦炎1例報告

耿張燕， 李艷敏， 王銘維

接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin-associated protein-like 2，Caspr2)是軸突蛋白超家族成員之一，在中樞神經(jīng)(主要是海馬、小腦)和周圍神經(jīng)都有表達，Caspr2同抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactiveted protein1，LGI1)一起構(gòu)成了電壓門控鉀離子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)復(fù)合體抗原[1～3]，Caspr2抗體陽性相關(guān)疾病發(fā)病率低，臨床少見，易誤診漏診，現(xiàn)報道1例Caspr2抗體陽性邊緣葉腦炎，并學習相關(guān)文獻，加強對該病的認識。

1 臨床資料

患者，男性，73歲，教師。主因發(fā)作性頭暈、心悸3 y，加重伴記憶力減退、行為異常5 d于2017年8月10日入院?；颊? y前出現(xiàn)自覺胸腔內(nèi)有氣往上涌后頭昏沉感，伴有心悸、面色發(fā)白，數(shù)秒鐘緩解，每天發(fā)作2次左右，無四肢麻木無力，無四肢抽搐，不伴有黒矇、暈厥，就診于多家醫(yī)院按照腦血管病治療效果差，3 y前曾就診于我科，考慮為繼發(fā)性癲癇，給予卡馬西平治療，患者仍有發(fā)作，后加用左乙拉西坦、氫溴酸西酞普蘭、勞拉西泮，發(fā)作頻率減少。7 m前患者頭暈發(fā)作頻繁，就診于秦皇島海港醫(yī)院，查頭部MRI(2017年2月24日)可見多發(fā)腔隙性腦梗死、MRA示右側(cè)椎動脈顱內(nèi)段較對側(cè)纖細，腦電圖示過度換氣時出現(xiàn)不規(guī)則棘慢波伴臨床發(fā)作，動態(tài)腦電圖(2017年3月27日)示全導(dǎo)混有稍多慢波，雙側(cè)顳區(qū)有時波幅差。家屬訴患者有時出現(xiàn)有幻覺，看到有人，5 d前家屬發(fā)現(xiàn)患者記憶力明顯減退，剛說過的話幾分鐘后就忘記，不認識既往熟悉的人，有時說臟話罵人(發(fā)病前很少這樣)，有時說一些不著邊際的話。自發(fā)病以來，患者睡眠良好，無肢體或軀干疼痛，無肌肉顫搐、抽動，為進一步診治于我院住院治療，既往右腹股溝斜疝術(shù)后3 y，吸煙40 y，戒煙3 y，偶爾飲酒，入院時查體：Bp：121/75 mmHg，內(nèi)科心肺腹查體未見異常。神清語利，近記憶力明顯減退(不記得中午吃了什么飯)，時間、地點定向力差，計算力正常，有時出視幻覺，腦神經(jīng)未見異常，頸無抵抗，四肢肌力肌張力正常，腱反射對稱，雙側(cè)淺感覺、深感覺未見異常，共濟檢查穩(wěn)準，雙側(cè)巴氏征陰性。入院后查：血尿便常規(guī)未見明顯異常；血同型半胱氨酸測定+生化全項+風濕三項：類風濕因子：25.0 IU/ml(正常高限為10 IU/ml)；低密度脂蛋白3.25 mmol/L，脂蛋白A 828.2 mg/L，余指標正常；腫瘤篩查：癌胚抗原5.54 ng/ml(正常高限為5 ng/ml)，前列腺特異性抗原4.69 ng/ml(正常高限為4 ng/ml)，血沉、貧血三項、甲功五項、凝血七項、抗核抗體20項、乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病相關(guān)檢查未見明顯異常。胸CT：右肺中葉、左肺上葉及雙肺下葉多發(fā)小結(jié)節(jié)，建議定期復(fù)查；肝左葉內(nèi)側(cè)段低密度(約1cm)病變，建議增強CT掃描。頭部MRI+MRA：雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬對稱性片狀異常信號，考慮海馬硬化可能性大，不除外邊緣葉腦炎(雙顳葉內(nèi)側(cè)飽滿，顳葉內(nèi)側(cè)及海馬可見對稱性片狀稍長T2異常信號，F(xiàn)LAIR序列呈高信號)(見圖1)；雙側(cè)額頂葉腦白質(zhì)多發(fā)缺血灶；腦萎縮。腦電圖：正常腦電圖。腰椎穿刺術(shù)提示壓力：142.8 mmH2O，腦脊液無色，透明，細胞總數(shù)4×106/L，白細胞計數(shù)0×106/L，生化在正常范圍內(nèi)，墨汁染色+革蘭染色+抗酸染色均陰性；腦脊液細胞學：未見明顯異常(小淋巴細胞1個)，腦脊液病毒系列：未見異常，腦脊液Caspr2抗體陽性，滴度為1∶100，血清中Caspr2抗體陽性，滴度1：320，腦脊液及血清中NMDAR、AMPA1R、LGI1、GABAR、DPPX、Ri、Yo、Hu、Amphiphys、CV2/CRMP5抗體均陰性。泌尿系超聲未見明顯異常。腹部超聲提示：肝左葉囊腫(1.1 cm×0.8 cm)，膽脾未見明顯異常。給予丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)，應(yīng)用5 d，同時加用丙戊酸鈉緩釋片抗癲癇，多奈哌齊及美金剛改善認知，在應(yīng)用丙種球蛋白3 d后患者近記憶力較前好轉(zhuǎn)，能夠記得早上吃了什么飯，應(yīng)用5 d后近記憶力及定向力明顯改善，應(yīng)用丙球5 d后按照給予口服潑尼松1 mg/(kg·d)治療，逐漸減量，在應(yīng)用丙種球蛋白及激素治療2 w后，患者近記憶恢復(fù)正常，定向力稍差，在治療1 m后，認知功能已恢復(fù)至發(fā)病前狀態(tài)正常，未再出現(xiàn)發(fā)作性頭暈、心悸。

圖1 頭部MRI中Flair序列及T2圖像示雙顳葉內(nèi)側(cè)及海馬飽滿，可見對稱性片狀高信號

2 討 論

患者以發(fā)作性頭暈、心悸起病，按照腦血管病治療未見明顯好轉(zhuǎn)，腦電圖曾發(fā)現(xiàn)棘慢波及臨床發(fā)作，給予抗癲癇治療后稍好轉(zhuǎn)，考慮為癲癇發(fā)作，部分感覺性發(fā)作(自主神經(jīng)性發(fā)作)。該患者以癲癇起病，后出現(xiàn)記憶力減退，精神行為異常等邊緣葉系統(tǒng)的表現(xiàn)，結(jié)合影像學中雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)海馬病變，以及其他輔助檢查，尤其是血清和腦脊液Caspr2抗體陽性，故Caspr2抗體陽性邊緣葉腦炎診斷成立。

在Caspr2抗體陽性相關(guān)疾病中，周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)均可受累，目前國內(nèi)外所報道的病例約150～200例[4]，我國報道病例較少，北京協(xié)和醫(yī)院在279例自身免疫性腦炎的研究中發(fā)現(xiàn)Caspr2抗體陽性者占1.8%[5]。Caspr2抗體陽性相關(guān)疾病約90%為男性，發(fā)病年齡在60～70歲，有7項主要臨床癥狀：邊緣系統(tǒng)癥狀、小腦性共濟失調(diào)、周圍神經(jīng)興奮性增高(肌肉顫搐、痙攣、束顫)、自主神經(jīng)功能失調(diào)、失眠、神經(jīng)痛、體重減輕[4]。有研究報道，77%的患者會出現(xiàn)上述七項癥狀中的三項或以上，61%出現(xiàn)四項或以上，這是有別于LGI1或NMDAR抗體陽性相關(guān)疾病的地方，16%患者只有邊緣葉系統(tǒng)癥狀無其他癥狀[6]。和大多數(shù)病例一樣，我們所報道的病例為男性，發(fā)病年齡在70歲。不同于我國已報道的脊髓神經(jīng)根病變或莫旺綜合征表現(xiàn)，該患者只有邊緣系統(tǒng)癥狀，無其他癥狀，雖然Caspr2抗體陽性患者大多有三項或以上癥狀，但只表現(xiàn)為邊緣葉腦炎時也應(yīng)考慮到該疾病，避免誤診。

多篇文獻報道顯示，癲癇是Caspr2抗體陽性相關(guān)疾病的常見癥狀，隨著病情進展，約53%患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作[6]。在一項對Caspr2抗體陽性的邊緣葉腦炎的研究顯示，72.2%患者因癲癇就診[7]。在Caspr2抗體陽性相關(guān)疾病中，各文獻所報道的癲癇發(fā)作類型不一致，有以部分性發(fā)作泛化為全身強直痙攣性發(fā)作為主，也有以單純部分性發(fā)作為主，也有報道以顳葉癲癇為主[7～9]，該病例以顳葉癲癇發(fā)病。曾有研究對5例Caspr2抗體陽性相關(guān)疾病分析顯示，其中3例只有癲癇表現(xiàn)而無邊緣系統(tǒng)其他表現(xiàn)，提示在只有癲癇發(fā)作這一癥狀時也要考慮到Caspr2抗體陽性相關(guān)疾病[8]。該病例和既往文獻研究一致，對于Caspr2陽性相關(guān)疾病導(dǎo)致的癲癇，以及其他抗體相關(guān)的自身免疫性癲癇，抗癲癇治療效果差，應(yīng)用免疫治療效果好，且越早接受免疫治療者癲癇控制越好[7，9]。提示我們，在臨床工作中應(yīng)尋找癲癇發(fā)作病因，對于抗癲癇藥物治療效果欠佳者，應(yīng)完善相關(guān)檢查尤其是腦脊液相關(guān)抗體檢查明確癲癇病因，對于自身免疫性癲癇，免疫治療效果優(yōu)于抗癲癇藥物。

和大多數(shù)Caspr2抗體陽性相關(guān)疾病一致，本病未發(fā)現(xiàn)腫瘤征象，無胸腺瘤。在Caspr2抗體陽性病例中，約20%可發(fā)現(xiàn)腫瘤，主要為胸腺瘤。Caspr2抗體陽性相關(guān)疾病不僅僅與胸腺瘤相關(guān)，已經(jīng)有病例報道，在Caspr2陽性者中發(fā)現(xiàn)肺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌及血液系統(tǒng)腫瘤。對于Caspr2陽性者，應(yīng)該完善腫瘤篩查，以免漏診。有研究顯示，對于體內(nèi)存在Caspr2抗體與軸突生長誘向因子1受體(DCC 、UNC5a)抗體者同胸腺瘤相關(guān)，在同時有神經(jīng)性肌強直及重癥肌無力者中，這種情況更明顯[10]。有文獻報道，表現(xiàn)為邊緣葉腦炎，腦脊液中Caspr2陽性者和腫瘤相關(guān)性較小，而表現(xiàn)為神經(jīng)性肌強直或莫旺綜合征者僅血液中Caspr2陽性者，通常有惡性胸腺瘤[7]，也有研究顯示在表現(xiàn)為莫旺綜合征或神經(jīng)性肌強直的女性中胸腺瘤更常見[11]。

該患者對免疫治療反應(yīng)較好，應(yīng)用丙種球蛋白及糖皮質(zhì)激素治療后，恢復(fù)較好。相關(guān)研究顯示，大部分Caspr2陽性者(約80%～90%)對于免疫治療反應(yīng)良好，約20%～30%的患者會復(fù)發(fā)[6，7]。免疫治療包括一線治療：(1)血漿置換療法；(2)靜脈應(yīng)用人丙種免疫球蛋白0.4 g /(kg·d)，連續(xù)應(yīng)用5 d；( 3) 糖皮質(zhì)激素類藥物：甲基強的松龍1000 mg沖擊治療3 d減半法，或沖擊治療5 d后改為口服潑尼松1 mg /(kg·d)，逐漸減量。二線治療包括：環(huán)磷酰胺、麥考酚酸酯、環(huán)孢素、利妥昔單抗、托珠單抗等，目前仍以一線治療為主。有文獻綜述顯示，約85.7%的Caspr2抗體陽性相關(guān)疾病患者接受一線治療，28.6%接受二線治療，未接受二線治療者預(yù)后較接受者差；另外，對于伴有腫瘤者，接受二線治療，效果更好[12]。有研究報道，在對1例侵襲性胸腺瘤伴有胸膜轉(zhuǎn)移的Caspr2陽性莫旺綜合征患者，對腫瘤進行相應(yīng)治療后癥狀緩解，半年后復(fù)發(fā)應(yīng)用丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素、血漿置換效果差，在應(yīng)用利妥昔單抗后癥狀出現(xiàn)戲劇性變化，隨診18 m未再復(fù)發(fā)，提示對于副腫瘤性Caspr2者，應(yīng)用利妥昔單抗或二線治療可能效果較好。筆者認為，對于不伴隨有腫瘤的Caspr2陽性者可采用一線治療觀察效果，對于伴有腫瘤者，除免疫治療外，應(yīng)針對原發(fā)腫瘤進行治療，同時應(yīng)用二線免疫藥物治療可能效果更好。

接觸蛋白相關(guān)蛋白-2抗體陽性的相關(guān)疾病臨床少見，本文旨在加強對于Caspr2陽性自免腦炎的癥狀及治療的認識，因為該病對于免疫治療效果較好，早發(fā)現(xiàn)早治療在臨床上有一定意義。

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