尿酸與缺血性腦卒中rt-PA靜脈溶栓預(yù)后：前瞻性研究

范 琳， 黃 晶， 吳正剛， 黃玉靜， 劉 穎

急性缺血性腦卒中是臨床上的常見(jiàn)病和多發(fā)病，有病死率高、致殘率高等特點(diǎn)，對(duì)人類(lèi)健康造成極大的危害，給社會(huì)家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。靜脈溶栓治療是目前急性缺血性腦卒中治療中公認(rèn)的最有效的治療措施，重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是目前唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)治療急性缺血性腦卒中的溶栓藥物。近年來(lái)血尿酸(uric acid，UA)水平與缺血性腦卒中的關(guān)系逐漸引起人們的關(guān)注，有研究認(rèn)為高尿酸水平是缺血性腦卒中的保護(hù)因素[1]，也有認(rèn)為其是缺血性腦卒中不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。本文以溶栓治療急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象，通過(guò)前瞻性研究探討內(nèi)源性血清尿酸水平與rt-PA靜脈溶栓治療缺血性腦卒中預(yù)后的相關(guān)性，從而為臨床診療提供思路。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象為2012年8月1日～2016年12月31日在泰州人民醫(yī)院住院，行rt-PA靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者，并進(jìn)行為期6 m的隨訪。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病在4.5 h內(nèi)、進(jìn)入正規(guī)rt-PA靜脈溶栓臨床路徑；磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)確診為急性缺血性腦卒中；溶栓前行血清尿酸檢測(cè)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：中毒、感染、外傷、腫瘤等所致的神經(jīng)系統(tǒng)異常；既往有腎臟疾病、服用利尿劑等影響尿酸水平；在隨訪過(guò)程中失訪者。

1.2 研究方法 全部患者均采用rt-PA 0.9 mg/kg進(jìn)行靜脈溶栓治療，先1 min內(nèi)靜脈注射10%，剩余90%連續(xù)靜脈推注(60 min滴完)。記錄所有患者的基線資料包括：開(kāi)始溶栓時(shí)間、性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、以及溶栓前基線肌酐、尿素氮、血清尿酸水平等。血清尿酸水平測(cè)定采用尿酸酶法：女性>360 μmol/L、男性>420 μmol/L即納入高尿酸組。

所有神經(jīng)功能評(píng)估均由專(zhuān)業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行；溶栓前及病程2 w評(píng)估采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)。早期神經(jīng)功能評(píng)估：神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)定義為2 w時(shí)評(píng)分較入院時(shí)NIHSS評(píng)分減少>=4分[2]。病程6 m時(shí)采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評(píng)估遠(yuǎn)期神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸：mRS評(píng)分≤2分為預(yù)后良好，mRS評(píng)分>2分為預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

2.1 一般基線資料 2012年8月1日～2016年12月31日期間4.5 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者共135例，其中因服用利尿劑等剔除因素而剔除者18例、失訪者9例，故共108例患者納入本項(xiàng)研究。溶栓前平均尿酸水平為(337.3±52.7) μmol/L。根據(jù)rt-PA溶栓前尿酸水平為正常尿酸組(76例)和高尿酸組(32例)。兩組在開(kāi)始溶栓時(shí)間、年齡、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史以及飲酒史、吸煙史方面無(wú)明顯差異(P>0.05)；高尿酸組中男性比例明顯高于正常尿酸組(P=0.01)，提示高尿酸血癥多見(jiàn)于男性，這與既往臨床結(jié)果一致。正常尿酸組平均尿酸水平為(285.5±49.6) μmol/L，高尿酸組為(460.3±58.5) μmol/L。入院時(shí)NIHSS評(píng)分正常尿酸組為(12±6)，高尿酸組為(11±5.25)(P=0.41)，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

2.2 早期神經(jīng)功能恢復(fù) 病程2 w再行NIHSS評(píng)分，正常尿酸組評(píng)分為(9±4)，高尿酸組為(7±4.25)(P=0.022)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且早期神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)評(píng)價(jià)(即2 w時(shí)NIHSS評(píng)分較入院減少>=4分)，高尿酸組中神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)人數(shù)比例(24例，75.0%)明顯高于正常尿酸組(40例，52.6%)，P=0.034，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表2)。

2.3 遠(yuǎn)期神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸 病程6 m使用mRS量表評(píng)估，高尿酸組中預(yù)后不良(mRS 3～6)人數(shù)比例(11例，34.4%)明顯低于正常尿酸組(44例，57.9%)，P=0.035，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 多因素Logistic回歸分析 以病程6 m時(shí)神經(jīng)功能預(yù)后情況為因變量，以開(kāi)始溶栓時(shí)間、年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史、飲酒史、吸煙史、溶栓前NIHSS評(píng)分、肌酐、尿素氮、血尿酸水平為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡(P=0.026，OR=2.245，95%CI：1.162～5.343)、開(kāi)始溶栓時(shí)間(P=0.018，OR=3.896，95%CI：1.632～7.254)、溶栓前NIHSS評(píng)分(P=0.011，OR=7.013，95%CI：2.602～15.239)、糖尿病病史(P=0.042，OR=1.607，95%CI：1.065～3.390)是rt-PA溶栓后遠(yuǎn)期預(yù)后的危險(xiǎn)因素；而高尿酸水平 (P=0.037，OR=0.467，95%CI：0.250～0.873)是rt-PA溶栓后遠(yuǎn)期預(yù)后的保護(hù)因素(見(jiàn)表3)。

表1 正常尿酸組和高尿酸組患者一般基線資料統(tǒng)計(jì)

表2 正常尿酸組和高尿酸組早期神經(jīng)功能評(píng)價(jià)

表3 rt-PA溶栓遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)性Logistic回歸分析

3 討 論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高尿酸水平有助于rt-PA溶栓治療缺血性腦卒中早期及遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)，提示高尿酸水平是良好預(yù)后的獨(dú)立性因素。我們的研究結(jié)果與近年國(guó)內(nèi)外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床研究結(jié)果等相似。有動(dòng)物試驗(yàn)顯示：尿酸降低高血糖小鼠腦缺血再灌注后的病灶大小[3]。Romanos等[4]發(fā)現(xiàn)：對(duì)溶栓治療腦卒中大鼠模型早期注射外源性尿酸能明顯縮小梗死面積和顯著降低神經(jīng)功能缺損，改善神經(jīng)功能預(yù)后，增強(qiáng)溶栓治療的療效。國(guó)外臨床研究也發(fā)現(xiàn)：患者rt-PA溶栓中高血尿酸水平可有效改善短期的臨床預(yù)后(入院時(shí)NIHSS 7 d NIHSS評(píng)分減去之間的差異)，提示在接受溶栓治療的患者內(nèi)源性高尿酸水平為保護(hù)性因素[5]。2014年URICO-ICTUS研究發(fā)現(xiàn)[6]：急性缺血性腦卒中患者在rt-PA溶栓治療基礎(chǔ)上加用尿酸或可降低殘疾風(fēng)險(xiǎn)，因此認(rèn)為rt-PA靜脈溶栓時(shí)在高尿酸水平具有獲益價(jià)值。國(guó)內(nèi)也有研究支持此觀點(diǎn)：余小艷等[7]采用Logistic逐步回歸模型對(duì)rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中患者可能影響預(yù)后及出血轉(zhuǎn)化的因素進(jìn)行分析，結(jié)果提示高血尿酸水平與rt-PA靜脈溶栓良好預(yù)后和低腦出血轉(zhuǎn)化相關(guān)。Xuan等[8]對(duì)中國(guó)226例缺血性卒中患者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：高尿酸水平可有效改善rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的預(yù)后。這與本研究的結(jié)論一致。

尿酸是一種天然抗氧化劑，存在于人體體液中，其濃度遠(yuǎn)高于其他內(nèi)源性抗氧化劑[9]。有關(guān)高尿酸水平改善溶栓預(yù)后的可能機(jī)制主要在于尿酸有抗氧化的作用。有研究顯示[10]血漿過(guò)低的抗氧化活性與腦卒中患者不良預(yù)后有關(guān)，尿酸是人體內(nèi)最豐富的含水抗氧化劑，具有清除氧自由基的能力。Waring等研究[11]認(rèn)為高尿酸水平可減少運(yùn)動(dòng)所致導(dǎo)致的氧化應(yīng)激。也有研究[12]認(rèn)為高尿酸水平可能是缺血性腦卒中后抗動(dòng)脈粥樣硬化氧化損傷的一種代償機(jī)制。2007年Amaro等[13]通過(guò)測(cè)量基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)評(píng)估rt-PA和尿酸聯(lián)合用藥治療急性缺血性腦卒中患者療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿酸能有效減少rt-PA卒中發(fā)作3 h內(nèi)患者血清中MMP-9的早期增加，提示尿酸具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，以及rt-PA聯(lián)合高尿酸水平治療腦卒中的有效性。此外，尿酸還可能在rt-PA溶栓的早期血管再通過(guò)程中清除過(guò)度釋放的自由基，對(duì)溶栓而言可能有附加的有益作用。

在本研究中，我們采用的是患者溶栓前血尿酸水平，雖然可能受非空腹的影響，但更真實(shí)的反映了急性卒中患者溶栓前的病理生理變化，用來(lái)分析血尿酸水平與rt-PA靜脈溶栓卒中患者預(yù)后的相關(guān)性。

本研究存在一定局限性：(1)缺乏評(píng)估氧化應(yīng)激標(biāo)志物監(jiān)測(cè)，缺少?zèng)Q定性證據(jù)闡明高尿酸水平與腦卒溶栓治療的因果關(guān)系；(2)只有基線測(cè)量血尿酸水平，應(yīng)多次測(cè)量以評(píng)估發(fā)病后血尿酸水平的動(dòng)力學(xué)；(3)潛在影響尿素的因素未能排除，如飲食、腎功能以及合并用藥情況等；(4)我們的樣本量不大，還需進(jìn)一步多中心大樣本的前瞻性隊(duì)列研究驗(yàn)證。

總之，本研究結(jié)果支持高尿酸水平有助于rt-PA靜脈溶栓治療缺血性腦卒中早期及遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)，提示高尿酸水平是其近期及遠(yuǎn)期預(yù)后的保護(hù)性因素。

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