線粒體基因突變與妊娠糖尿病

曹小艷+楊瑩

[摘要] 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）常伴隨著妊娠不良結(jié)局的發(fā)生，對(duì)孕婦和胎兒均有嚴(yán)重影響。線粒體是真核細(xì)胞的重要細(xì)胞器之一，具有獨(dú)立遺傳物質(zhì)及遺傳體系。線粒體DNA突變主要影響線粒體能量代謝，導(dǎo)致ATP的合成減少，活性氧產(chǎn)生增加，從而導(dǎo)致一系列疾病，包括糖尿病或可能導(dǎo)致妊娠糖尿病。該文就線粒體DNA基因的相關(guān)突變位點(diǎn)與妊娠糖尿病關(guān)系進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 妊娠糖尿??；線粒體DNA；基因突變；母系遺傳

[中圖分類號(hào)] R714 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2017）10（a）-0194-02

妊娠糖尿病的定義：妊娠前糖代謝正?；蛴袧撛谔悄土繙p退，妊娠期才出現(xiàn)糖尿病，又稱為妊娠期糖尿病（GDM）。妊娠期糖尿病的發(fā)生可能和普通糖尿病一樣，受地理、時(shí)間、種族和經(jīng)濟(jì)文化等多種因素影響。

1 妊娠糖尿病的發(fā)病機(jī)制

妊娠中期開始，胎盤類固醇激素和肽類激素（如雌激素、孕激素和絨毛膜生長(zhǎng)激素會(huì)線性升高，這些激素會(huì)阻礙母體胰島素的作用，產(chǎn)生胰島素抵抗，孕期需要的胰島素是平時(shí)的2～3倍。在懷孕6～9個(gè)月時(shí)，24 h的平均胰島素水平要比非孕狀態(tài)時(shí)高出50%。如果孕婦的身體不能應(yīng)付額外的胰島素需要，就會(huì)導(dǎo)致妊娠糖尿病。

2 線粒體功能與糖尿病的關(guān)系

線粒體是是真核細(xì)胞的重要細(xì)胞器之一，是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所，被稱為細(xì)胞的能量工廠，是糖類、脂肪、氨基酸最終氧化釋能的場(chǎng)所，合成三磷酸腺苷，為細(xì)胞提供必要的能源，具有獨(dú)立遺傳物質(zhì)及遺傳體系。線粒體擁有自己的DNA，人線粒體DNA（mtDNA）呈雙環(huán)結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)16 569 bp，含37個(gè)基因，編碼22種tRNA、2種rRNA及13種多肽。卵母細(xì)胞是人體含線粒體最多的細(xì)胞，超過(guò)10萬(wàn)個(gè)，受精卵及早期胚胎的線粒體大部分來(lái)自卵母細(xì)胞。因此線粒體DNA遺傳方式主要為母系遺傳。

線粒體疾病可以由mtDNA突變引起，線粒體DNA突變主要影響線粒體能量代謝，導(dǎo)致ATP的合成減少，活性氧產(chǎn)生增加，從而導(dǎo)致一系列疾病，如心血管疾病、糖尿病、胃腸病、帕金森、阿爾茲海默病及腫瘤等。1975年，Dornery等發(fā)現(xiàn)25歲以后起病的糖尿病患者，其母親與父親患糖尿病比例是2.45∶1。一項(xiàng)妊娠糖尿病的研究也提示33%的患者母親有糖尿病，顯著高于8.8%的患者父親有糖尿病[1]。

3 線粒體DNA突變與妊娠糖尿病的關(guān)系

GDM和2型糖尿病一樣有相似的發(fā)病機(jī)理，包括胰島素抵抗或胰島素分泌不足，也有相似的遺傳背景。有一級(jí)親屬糖尿病家族史者患GDM的危險(xiǎn)性是無(wú)糖尿病家族史的2.89倍[2]。Egeland報(bào)道，孕婦母親有妊娠糖尿病史時(shí)，孕婦發(fā)生妊娠糖尿病的可能性比對(duì)照組增加9.3倍。1992年，Van den Ouweland等[3]利用分子生物技術(shù)發(fā)現(xiàn)在線粒的tRNA-Leu（UUR）基因3 243位點(diǎn)從A到G的突變可引起母性遺傳性耳聾性糖尿病，該突變改變了tRNA-Leu雙氫尿苷環(huán)，引起線粒體末端轉(zhuǎn)錄損害，導(dǎo)致線粒體蛋白質(zhì)合成異常及功能缺陷，影響到呼吸鏈功能，從而使胰島B細(xì)胞葡萄糖氧化磷酸化障礙，ATP產(chǎn)生不足，引起胰島素分泌功能障礙，從而引發(fā)糖尿病。之后許多tRNA-Leu（UUR）在mtDNA的基因突變也在非胰島素依賴型糖尿病中被發(fā)現(xiàn)[4]。1995年，Nakagawa等[5]發(fā)現(xiàn)線粒體NADH脫氫酶亞單位1基因（ND1）的3316位點(diǎn)突變有可能是一個(gè)致病性突變，3316位點(diǎn)從G到A的突變可使丙氨酸錯(cuò)義為蘇氨酸，可能影響線粒體的氧化磷酸化功能。一項(xiàng)來(lái)自亞洲的亞洲印第安人線粒體突變及插入缺失的多態(tài)性在妊娠糖尿病中的篩查[6]，提示線粒體突變與當(dāng)?shù)貋喼奕巳焉锾悄虿D女有關(guān)（A3243：OR-3.667，95%CI：1.001～13.43，P=0.03；A8344G：OR-11.00，95%CI=0.6026～200.81，P=0.04）。Chen[7]等檢測(cè)了137例妊娠糖尿病婦女和292例非糖尿病妊娠婦女，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在線粒體基因3 398位點(diǎn)的雜合子突變率約為2%～9%，而且在妊娠糖尿病中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)新的突變（C3254A雜合子和A33993T純合子）。G3316A和A3394T突變?cè)谌焉锾悄虿〗M比對(duì)照組高。國(guó)內(nèi)也有研究[8]發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病中3316點(diǎn)突變的發(fā)生率為2.72%，3394點(diǎn)突變率2.51%，高于對(duì)照組。

tRNA-Leu基因是已知的mtDNA研究熱點(diǎn)，其鄰近的ND1基因區(qū)致病突變?cè)诜且葝u素依賴型糖尿病中已被證實(shí)[9]。在3398位點(diǎn)從T到C的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致了相反的氨基酸的替換，由有保護(hù)作用的無(wú)極性的蛋氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)橛袠O性的蘇氨酸，在這個(gè)位點(diǎn)編碼的氨基酸在許多哺乳動(dòng)物是有保護(hù)作用的，T3398C基因突變的位點(diǎn)可能對(duì)線粒體功能有重要的影響，它編碼的產(chǎn)物NADH脫氫酶1可能參與酶的活性功能，影響細(xì)胞處理葡萄糖的能力。該研究還提示有該基因突變的妊娠糖尿患者中，75%的患者有糖尿病家族史。

線粒體DNA中3316位點(diǎn)從G轉(zhuǎn)變?yōu)锳和3394位點(diǎn)從T轉(zhuǎn)變?yōu)镃突變均是ND1基因區(qū)的錯(cuò)義突變，3316突變導(dǎo)致編碼非極性的丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性的蘇氨酸[10-11]。該兩種突變都可影響NADH酶的活性，引起ATP合成減少，導(dǎo)致胰島B細(xì)胞的能量供應(yīng)不足，胰島素分泌減少。

4 討論

基因突變是物種進(jìn)化的根本原因，突變對(duì)生物個(gè)體可能有益，也可產(chǎn)生危害。研究顯示每200個(gè)成人中就有1個(gè)攜帶mtDNA突變，這些突變可能會(huì)導(dǎo)致線粒體疾病的發(fā)生。過(guò)去幾十年雖然對(duì)線粒體疾病發(fā)病機(jī)制的研究取得了很大進(jìn)展，但線粒體基因突變與妊娠糖尿病的發(fā)病機(jī)制研究甚少。妊娠糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)也經(jīng)歷了不同的變遷，各國(guó)也尚未完全統(tǒng)一，目前絕大多數(shù)國(guó)家診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Associalion，ADA）2011 年修訂的 GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。這比以往使用的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)都低，意味著以往檢測(cè)的妊娠糖尿病婦女線粒體DNA突變率可能更多，而且基因突變?cè)诓煌N族、地域、人群等中發(fā)生率不一，有的突變?cè)谀承┓N族可能致病，在另外種族可能不是致病突變，因此需要更多地域、種族及人群的研究來(lái)進(jìn)一步明確基因突變?cè)谌焉锾悄虿≈械陌l(fā)生機(jī)制，以明確哪些線粒體DNA突變確實(shí)是妊娠糖尿病的致病突變，才有有可能從基因水平上控制妊娠糖尿病。endprint

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（收稿日期：2017-07-11）endprint