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    運動力學(xué)刺激對骨質(zhì)量影響的研究進展

    2018-08-02 00:43:20趙常紅李世昌孫朋劉媛胡曉磐
    中國骨質(zhì)疏松雜志 2018年6期
    關(guān)鍵詞:成骨力學(xué)分化

    趙常紅 李世昌 孫朋 劉媛 胡曉磐

    1.西北民族大學(xué)體育學(xué)院,甘肅 蘭州 7301241 2.華東師范大學(xué)“青少年健康評價與運動干預(yù)”教育部重點實驗室,上海 200241

    骨骼作為人體內(nèi)最堅硬運動器官, 2017年發(fā)表在國際醫(yī)學(xué)頂級期刊JAMA(美國醫(yī)學(xué)學(xué)會雜志,影響因子44.405)的一篇文章指出,缺乏運動也是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的主要原因[1],主要表現(xiàn)為骨質(zhì)量下降,脆性增加,骨裂紋損傷非線性增高,骨重建功能下降,甚至出現(xiàn)微骨折,從而降低骨的生物力學(xué)性能。骨的質(zhì)量包括骨量和骨結(jié)構(gòu)兩個方面,骨的力學(xué)性能也由這兩個指標(biāo)預(yù)測。骨量是決定骨力學(xué)性能的直接因素之一,骨量的減少是骨質(zhì)疏松的一個重要標(biāo)志。

    運動力學(xué)的刺激使骨骼也不斷調(diào)整、適應(yīng),運動力學(xué)刺激對骨髓間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells,MSC)的增殖、分化、遷移,包括對骨微結(jié)構(gòu)也有一定的影響。通過此綜述來闡述運動生物力學(xué)影響骨形成質(zhì)量和細胞形態(tài)的可能性機制。

    1 運動力學(xué)刺激對MSC成骨分化的作用

    MSC是一類具有自我更新和多向分化潛能的多功能干細胞,在損傷組織修復(fù)和再生中,MSC從骨髓中動員、進入外周血循環(huán)向損傷組織位點定向遷移是其行使損傷組織修復(fù)功能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。MSC的成骨分化有3個階段:(1)快速增長階段,形成胞外膠原基質(zhì);(2)基質(zhì)成熟階段,細胞增殖降低,堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)活性增加;(3)礦化階段,增殖進一步減慢,ALP活性降低,骨橋蛋白(osteopontin,OP)及骨鈣蛋白(osteocalcin,OC)等成骨標(biāo)志蛋白合成增加。成骨早期的標(biāo)志基因ALP、成骨分化中期的標(biāo)志基因OP和晚期標(biāo)志基因OC可以結(jié)合羥基磷灰石,由成骨細胞(osteoblasts,OB)在基質(zhì)礦化階段合成[2]。

    力學(xué)刺激是骨改建和生長的重要調(diào)節(jié)因素,在骨系細胞的分化與增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用。運動力學(xué)刺激在各種運動過程中完成各種動作給骨骼的一種反作用力。在沒有力學(xué)刺激尤其是運動力學(xué)刺激對抗重力的情況下,會導(dǎo)致骨吸收增加,如臥床和失重。不同大小、頻率和方式的力學(xué)刺激對骨組織的作用也是不同的,周期性的力學(xué)刺激比持續(xù)性的更能促進OB的增殖和基因表達,MSC在應(yīng)力作用下可分化為OB[3]。研究發(fā)現(xiàn),張力刺激可以促進MSC細胞增殖,提高其ALP的活性,顯著上調(diào)成骨相關(guān)基因Ets-1、Runx2和ALP的表達,從而促使MSC向OB分化。研究還發(fā)現(xiàn),MSC在力學(xué)刺激下,隨著拉伸應(yīng)變時間的增加,細胞的形態(tài)及伸展方向日趨沿著與力所施加的方向垂直排列,在骨質(zhì)疏松癥時MSC的成骨分化能力降低,成脂分化能力增高,導(dǎo)致骨髓中的脂肪組織增多,而運動力學(xué)刺激有助于降低成脂分化[4]。

    MSC在受力刺激后形態(tài)、骨架的變化能調(diào)節(jié)其選擇分化,以圓形形態(tài)生長時,MSC向脂肪細胞分化;當(dāng)MSC以鋪展和粘附形態(tài)生長時,向OB分化。已有實驗證明,力學(xué)刺激細胞響應(yīng)有個“閾值”,大于這個“閾值”,細胞才會應(yīng)答反應(yīng),超過上限,就會有完全不同的、甚至負(fù)面的應(yīng)答。較小的張應(yīng)力能夠誘導(dǎo)MSC向OB方向分化。有規(guī)律的力學(xué)刺激使得OB分化的標(biāo)志物(Runx2、Osx、Col1)上升和脂肪分化標(biāo)志物(PPARγ-2、C/EBPα和脂滴)下降,加強骨質(zhì)疏松癥患者的鍛煉,已被證明是增加骨礦物質(zhì)含量和阻止絕經(jīng)后與年齡有關(guān)的骨礦物質(zhì)、細胞外基質(zhì)減少的有效方法[5]。應(yīng)力介導(dǎo)下調(diào)MSC成脂或成骨分化,部分通過PI3K/Akt/GSK-3β信號通路[6]。研究發(fā)現(xiàn),通過力學(xué)刺激可誘導(dǎo)MSC體外增殖,科學(xué)運動的力學(xué)刺激也可能調(diào)控體內(nèi)MSC的增殖和去向分化,具有促進骨形成和抑制骨吸收的能力,能有效防治骨質(zhì)疏松癥且無藥理方面不良影響。

    2 運動力學(xué)對骨質(zhì)量信號通路的影響機制

    2.1 力學(xué)刺激對OPG/RANKL的作用

    MSC的增殖與成骨分化成反比關(guān)系,細胞增殖快,分化就慢,反之,分化快,細胞增殖就慢。運動促進骨的重建是一個動態(tài)的過程,短期的力學(xué)刺激在短期內(nèi)增加骨的形成。周期的重復(fù)性機械力的變化導(dǎo)致骨的微裂縫和維修重塑,引起一系列細胞反應(yīng),局部調(diào)整細胞因子、生長因子和其他分子,如:IL-1β、TNF-α、PGE2、IL-6、IL-8、RANKL、OPG、IGF、TGFβ-1和FGF[7]。此外,OB接受力學(xué)刺激表現(xiàn)出在分子水平如骨橋蛋白、骨鈣素、PDGF和I、III型膠原的表達增加[8]。當(dāng)運動生物力學(xué)刺激施加在OB時,它導(dǎo)致OPG/RANKL的表達升高,從而降低RANK/RANKL,抑制破骨細胞分化,包括p38 MAPK和ERK調(diào)節(jié)OPG感應(yīng)介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子負(fù)責(zé)RANKL表達的激活。破骨細胞受RANK調(diào)節(jié),從而激活c-fos和NF-κB,這反過來又導(dǎo)致NFATc1活化。此外,運動形成的力刺激體外活性環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)和前列腺素的產(chǎn)生,減少RANKL從而抑制骨吸收[9]。力學(xué)刺激也被證明誘導(dǎo)的OB上的Wnt-β-catenin信號通路,促進OB的分化與骨形成[10]。見圖1。

    圖1 在運動力學(xué)刺激下OB和破骨細胞相互作用的示意圖[9]Fig.1 Schematic diagram of the interaction between osteoblasts and osteoclasts under mechanical stimulation of exercise[9]

    2.2 力學(xué)刺激對MAPK/ERK的作用

    研究發(fā)現(xiàn),人OB樣細胞在力學(xué)刺激后可直接促進脫氧核糖核酸的合成而不是通過自分泌,接收力學(xué)刺激的分子傳感器在收到信號后傳到細胞內(nèi)部,開放的陽離子通道,OB間隙間交流及整合的產(chǎn)物也發(fā)現(xiàn)升高[11]。整合素是跨膜受體,將細胞外基質(zhì)連接到細胞骨架,當(dāng)一個信號出現(xiàn)時,與細胞骨架分子整合形成配合物。Rho家族成員的Ras相關(guān)G蛋白參與形成這些結(jié)構(gòu),除了上述作用,Rho家族成員可誘導(dǎo)多激酶和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)通路[12]。RhoGTP酶和其他相關(guān)Ras已被證明力在OB發(fā)揮作用,就力學(xué)信號而言,細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)和c-Jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)似乎發(fā)揮至關(guān)重要的作用[13]。

    ERKs已被證明在OB的生長和分化起重要作用,它們的激活對OB生存、增殖、分化有著不同的作用[14]。ERK和JNK信號通路已被證明會導(dǎo)致Fos和Jun增加,通過磷酸化激活它們,從而改變活化蛋白-1(activated protein-1,AP-1)的活性,增加Col1和OC的表達。力持續(xù)的時間、周期、強度是激活JNK/ERK基因表達的重要因素[15]。OB分化轉(zhuǎn)錄因子AP-1,調(diào)節(jié)Col1、骨鈣素、OP和骨粘連蛋白的基因編碼,這種轉(zhuǎn)錄因子在早期外部力學(xué)刺激反應(yīng)中起重要作用。還有Fos和Jun家族成員,編碼早期基因及MAPK信號通路的靶基因。OB可能在運動力學(xué)刺激的條件下,AP-1根據(jù)不同的細胞外信號調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄[16]。研究表明,連續(xù)力學(xué)刺激人的成骨樣細胞,激活MAPK級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致AP-1元件c-fos和c-Jun增加,更特別的是,連續(xù)應(yīng)力導(dǎo)致成骨樣細胞RABRho GTPases活性失調(diào)。另一方面,有研究發(fā)現(xiàn),OB樣細胞連續(xù)力學(xué)刺激后,AP-1作為一種重要的下游分子,通過p38 MAPK、MEK和RHoK通路調(diào)節(jié)表達,MAPK/ERK可能是一條重要的運動調(diào)控骨重塑和構(gòu)建的通路[16]。

    2.3 力學(xué)刺激對前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的作用

    力學(xué)刺激會誘導(dǎo)成骨樣細胞PGE2的產(chǎn)生,OB在生理應(yīng)激、生長因子、激素、創(chuàng)傷和炎癥細胞因子產(chǎn)生PGE2,進而誘導(dǎo)cAMP依賴的IGF-1產(chǎn)生[17]。IGF-1和IGF-2已被證明輪流誘發(fā)OBOSX的表達[18]。體內(nèi)PGE2也會促使Runx2的表達升高,促進骨量增加,PGE2下游TGF-β在人成骨樣細胞表達增加,在骨中具有增加細胞外基質(zhì)的作用[19]。OB中包含TGF-β1的目標(biāo)Runx2,這也是為什么Runx2基因敲除的小鼠成熟OB數(shù)量降低和細胞外基質(zhì)的形成缺陷的原因[20]。因此,筆者也猜想運動的力學(xué)刺激是否可能通過誘導(dǎo)成骨樣細胞PGE2的產(chǎn)生調(diào)控骨量的變化的呢?有待進一步研究。

    2.4 力學(xué)刺激對一氧化氮(NO)的作用

    OB對運動力學(xué)刺激的另一反應(yīng)可能通過NO的產(chǎn)生,因為它結(jié)合到RAS調(diào)節(jié)位點,NO與MEK/ERK級聯(lián)相互作用,會導(dǎo)致細胞增殖和細胞外基質(zhì)的生產(chǎn)[21]。在后一階段,Cox1、Cox2以及ERK1和ERK2被激活產(chǎn)生骨基質(zhì)成分[22]。此外,力學(xué)刺激導(dǎo)致VEGF、BMP-2、BMP4、PGE2和IGF-1上調(diào)[23]。IGF-1通過PI3K-RACβ/Akt、MAPKs和Smad信號傳導(dǎo)途徑激活。在OB中BMPs誘導(dǎo)能促進Runx2、OSX和DLX5基因表達[24]。力學(xué)信號也能促進c-fos編碼、早期生長反應(yīng)因子1(Egr-1)和基本成纖維細胞生長因子(bFGF)基因的表達。力學(xué)刺激的性質(zhì)和特性決定了骨的形成,體外骨細胞用高頻和低強度的力學(xué)刺激,會導(dǎo)致細胞外基質(zhì)增加,誘導(dǎo)骨形成,高強度力學(xué)加載促進BMPs拮抗劑表達從而抑制OB發(fā)育。連續(xù)力學(xué)刺激會導(dǎo)致細胞炎性因子及其受體的生產(chǎn),如白介素(interleukin,IL)-1b,其生產(chǎn)與RANK-RANKL信號通路的激活相關(guān),能促進骨吸收[25]。在生理強度水平內(nèi)短周期的流體流動或循環(huán)的底物張力導(dǎo)致OB增殖和存活,能促進存活因子如IGF-1、IGF-2的產(chǎn)生和雌激素受體的激活,這也是重力維持OB活性的原因。失重或力學(xué)信號在體內(nèi)不存在時會導(dǎo)致OB凋亡,減少與存活相關(guān)DNA轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合和正常線粒體失活,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生,這也是運動防止骨質(zhì)疏松的重要原因[26]。應(yīng)力過度會導(dǎo)致細胞脫離表面導(dǎo)致體外程序性的失巢凋亡[27]。運動力學(xué)刺激促進骨的形成比較復(fù)雜,可能通過細胞的Ca2+通道、G蛋白、IGF、整合素受體、IGF和TGFβ/BMP相應(yīng)信號通路的活化,從而誘導(dǎo)NF-κB、COX-2、CREB、Runx2、AP-1上調(diào)和通過Wnt抑制細胞成脂分化來提高骨的質(zhì)量,如圖2所示。

    圖2 運動力學(xué)刺激后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交叉影響示意圖[3,28]Fig.2 Schematic diagram of the cross effects of signal transduction pathways after mechanical stimulation of exercise[3,28]

    2.5 力學(xué)刺激對多囊蛋白(polycystin,PC)的作用

    最近研究發(fā)現(xiàn),PC似乎與骨組織細胞的運動力學(xué)傳導(dǎo)有關(guān),如PC1,與原纖毛協(xié)同形成復(fù)合物,定位在特定的組織和細胞類型,包括OB、骨細胞。PC1基因敲除小鼠OB分化缺失,然后導(dǎo)致骨發(fā)育異常和骨質(zhì)疏松,若PC1/原纖毛復(fù)合形成障礙,運動力學(xué)刺激的力學(xué)傳導(dǎo)也可能會缺失。運動的力學(xué)刺激可能通過PC1調(diào)節(jié)細胞功能。通過JAK2/STAT3信號軸與PC1-CT互動,誘導(dǎo)人OB Runx2基因轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)成骨分化。運動力學(xué)刺激引發(fā)的PC1介導(dǎo)的磷酸化和STAT3的核轉(zhuǎn)位,刺激誘導(dǎo)Runx2 mRNA升高。研究表明,力學(xué)刺激可能通過PC1-JAK2/STAT3信號軸上調(diào)Runx2基因表達,最終調(diào)控OB分化和骨形成[28]。

    運動力學(xué)的傳導(dǎo)研究雖然還不是很清楚,但原發(fā)性纖毛的協(xié)調(diào)PC已被認(rèn)為作為潛在的OB力學(xué)分子感受器。研究表明,PC1的N-端可“接收”力學(xué)信號,通過其PC1的C端復(fù)合PC2共同定位在原纖毛,有接收力學(xué)信號的潛在功能。研究發(fā)現(xiàn),通過激活G蛋白信號通路,PC1調(diào)節(jié)Ca2+,通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/ NFAT軸傳遞信號,激活環(huán)孢素,一個特定的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT通路抑制劑,降低磷酸化NFATc1活性[29]。這些數(shù)據(jù)表明,PC1可能充當(dāng)運動力學(xué)傳導(dǎo)分子,通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT信號級聯(lián)調(diào)節(jié)OB的基因表達和OB分化。

    2.6 力學(xué)刺激對Runx2的作用

    Runx2轉(zhuǎn)錄因子在力學(xué)刺激向OB的分化和成熟中非常重要,是人成骨樣細胞力學(xué)信號的目標(biāo)基因。運動力學(xué)刺激可能直接導(dǎo)致Runx2表達和DNA結(jié)合能力的增加。運動力學(xué)信號從等離子膜也就是從整合素開始,穿過細胞質(zhì)通過MAPK信號級聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo),靶向Runx2基因和蛋白。隨著Runx2 DNA結(jié)合能力的增加,ERK1和ERK2被磷酸化,然后按時間順序和平行的方式被激活。ERK1和ERK2磷酸化是相互的,在體內(nèi)磷酸化和激活Runx2,依次誘導(dǎo)成骨分化[30]。

    力學(xué)信號進入細胞可能通過整合和激活的Ras-ERK1/2 MAPK信號通路,導(dǎo)致Runx2磷酸化和轉(zhuǎn)錄活性增強。Runx2是通過自動調(diào)節(jié)機制控制自己的表達,運動力學(xué)刺激可能激活ERK的磷酸化和Runx2。這些分子結(jié)合到Runx2啟動子促進Runx2的表達[30]。其次,Runx2基因啟動子被發(fā)現(xiàn)附有典型AP-1結(jié)合位點,表明AP-1在調(diào)節(jié)Runx2的表達中發(fā)揮作用。此外,研究還發(fā)現(xiàn)AP-1和Runx2蛋白相互作用來調(diào)節(jié)膠原酶-3的表達[31]。

    在失重或微重力情況下對骨造成的影響是毀滅性的。運動力學(xué)刺激對骨形成非常重要,能激活多種細胞內(nèi)信號通路,其中激活的陽離子通道的流體剪切應(yīng)力刺激ERK-CREB信號增強Fos家族轉(zhuǎn)錄因子的表達,增強Wnt/β-catenin信號,以此來調(diào)控Runx2上升。

    2.7 力學(xué)刺激對NF-κΒ的作用

    骨質(zhì)量的變化不僅與骨的形成相關(guān),也與骨的吸收相關(guān),轉(zhuǎn)錄因子NF-κB與炎癥過程有關(guān),在破骨細胞的形成和骨吸收中起重要作用。NF-κB誘導(dǎo)骨重建和刺激破骨細胞的形成,它的激活通過RANK-RANKL系統(tǒng)或整合素將力學(xué)信號轉(zhuǎn)換為Src激酶[32]。除上述功能外,NF-κB也可能在力學(xué)刺激后刺激OB分化。到目前為止,只有證據(jù)表明NF-κB在力學(xué)刺激后,OB在OB中的核中被激活和易位[33],運動力學(xué)刺激如何通過其激活OB特異性基因還有待進一步研究。

    3 總結(jié)與展望

    運動力學(xué)刺激可以有效增加骨礦物質(zhì)含量,促進骨重建和塑造平衡,維持正常骨代謝功能。這一功能失調(diào)可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能亢進癥、甲狀腺功能亢進癥、佩吉特病,運動力學(xué)刺激維持這一功能在運動科學(xué)領(lǐng)域顯得十分重要。雖然運動力學(xué)刺激分子機制已取得一定成果,但由于力學(xué)作用分子機制相當(dāng)復(fù)雜,如:運動力的大小、持續(xù)時間、速度、頻率及形式等的不同所產(chǎn)生的結(jié)果也會有所差別。因此,應(yīng)不斷關(guān)注力學(xué)刺激對骨質(zhì)量影響在國內(nèi)外的研究進展,為科學(xué)運動健骨提供理論參考。

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