埃索美拉唑鎂腸溶微丸型片劑的制備

劉秀敏　許衛(wèi)鋒

[摘要]目的 研究埃索美拉唑鎂腸溶微丸型片劑的制備方法。方法 采用流化床底噴包衣法制備埃索美拉唑鎂腸溶微丸，將腸溶微丸與適合的輔料混合，采用直接壓片法制備埃索美拉唑鎂腸溶微丸型片劑。結(jié)果 含藥層以7%的HPC-SSL水溶液為粘合劑，加入5%的埃索美拉唑鎂原料和3%的滑石粉為抗粘劑，對空白丸芯上藥，制備成含藥微丸；隔離層以5%HPC-SSL水溶液為包衣材料，包衣增重15%～20%；腸溶材料Eudragit L30D-55/NE30D 為9∶1，增重40%，腸溶微丸/輔料（乳糖/微晶纖維素/PVPP，140∶80∶25）為1∶1時(shí)，腸溶片在0.1 mol/L鹽酸中2 h耐酸力<10%，pH 6.8磷酸鹽緩沖液中30 min釋放度>75%。結(jié)論 通過上述方法制備的埃索美拉唑鎂腸溶微丸片的釋藥行為較好，有望應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。

[關(guān)鍵詞]埃索美拉唑鎂；腸溶微丸；微丸壓片

[中圖分類號] R944.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）1（a）-0011-05

[Abstract]Objective To Study on the preparation method of Esomeprazole Magnesium enteric-coated pellets-type tablets.Methods The enteric-coated Esomeprazole Magnesium pellets were prepared by fluid bed bottom spray coating method，the Esomeprazole Magnesium pellets were prepared by direct compression of the enteric-coated pellets and suitable excipients.Results The drug layer contained 7% of the HPC-SSL aqueous solution as the binder，adding 5% of the Esomeprazole Magnesium raw materials and 3% talc as anti-binder agent，prepared into drug-containing pellets.Isolation layer contained 5% HPC-SSL aqueous solution as the coating material，coating weight gain of 15% to 20%.The ratio of enteric materials Eudragit L30D-55/NE30D was 9∶1，the coating weight gain was 40%，enteric-coated pellets/excipients （Lactose/MCC/PVPP=140∶80∶25） was 1∶1，the enteric-coated tablets releasen in 0.1 mol/L hydrochloric acid in 2 h was less than 10%，while in pH 6.8 Phosphate buffer in 45 min was more than 75%.Conclusion The release behavior of Esomeprazole Magnesium enteric-coated pellets prepared by the above method is preferred，and it may be used in industrial production.

[Key words]Esomeprazole Magnesium；Enteric-coated pellet；Tabletting of pellet

埃索美拉唑鎂是奧美拉唑的S-構(gòu)型旋光異構(gòu)體[1]，是新一代的質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）[2]，通過抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵而減少胃酸的分泌，主要用于預(yù)防和治療與胃酸相關(guān)的疾病，包括胃食管反流性疾病[3]、糜爛性反流性食管炎、消化性潰瘍[4-5]等。研究顯示，其療效明顯優(yōu)于奧美拉唑[6]、蘭索拉唑[7]、雷貝拉唑和泮托拉唑[8]等產(chǎn)品，抑酸效率更高，安全性更好，個(gè)體差異更小。

本研究擬將埃索美拉唑鎂制成腸溶微丸型片劑，口服后在腸道分解成腸溶微丸而起效。微丸型片劑同時(shí)具有片劑和微丸的優(yōu)點(diǎn)[9-11]，儲存方便，可靈活分割劑量，且分割后仍能保持原來的釋藥特性；口服后在消化道內(nèi)的分布均勻，可以避免局部濃度太大對消化道的刺激，降低不良反應(yīng)，提高生物利用度；其在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)相對恒定，能夠避免劑量突釋現(xiàn)象，保證臨床用藥的安全性，個(gè)別單元包衣的失敗不影響整體制劑單元釋藥行為的改變[12]。

本研究擬采用流化床底噴包衣法制備埃索美拉唑鎂腸溶微丸，然后與其他輔料壓制成微丸片，并對腸溶微丸及微丸片進(jìn)行質(zhì)量控制，驗(yàn)證工藝的可行性。

1儀器與試藥

1.1儀器

1100型高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；ZRS-8G型智能溶出儀（天津天大天發(fā)）；BS124S分析天平[賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司]；PHS-3C型精密pH計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；ZP9A型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（遼寧天億機(jī)械有限公司）；YD-1型片劑硬度儀（天津市光學(xué)儀器廠）；Mini-DPL型流化床包衣設(shè)備（重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司）。

1.2試藥

埃索美拉唑鎂原料（江蘇中邦制藥有限公司，批號：20161101）；奧美拉唑?qū)φ掌罚ㄖ袊称匪幤窓z定研究院，批號：100367-201604，HPLC含量為99.8%）；埃索美拉唑鎂腸溶微丸片原研制劑（商品名：耐信，阿利斯康制藥，批號：1608064）；空白丸芯（上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司）；HPC-SSL（日本信越化學(xué)株式會(huì)社）；滑石粉（安徽山河藥用輔料有限公司）；吐溫80（江蘇晨牌藥業(yè)有限公司）；尤特奇L30D-55和尤特奇NE30D（德國Degussa公司）；枸櫞酸三乙酯（TEC，北京精求化工有限責(zé)任公司）；預(yù)膠化淀粉（安徽山河藥用輔料有限公司）；微晶纖維素（PH102型，美國FMC有限公司）；乳糖（德國Meggle公司）；交聯(lián)聚維酮（巴斯夫中國有限公司）；硬脂富馬酸鈉（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），其他試劑均為分析純。endprint

1.3方法

1.3.1含量測定

1.3.1.1色譜條件

按照高效液相色譜法（中國藥典2015年版二部附錄Ⅴ D）測定，采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽緩沖液（pH 7.3）-乙腈（65：35）為流動(dòng)相；流速為1 ml/min；柱溫為35℃；檢測波長為302 nm；進(jìn)樣量為20 μl。

1.3.1.2溶液的制備

1.3.1.2.1對照品溶液的配制 取奧美拉唑?qū)φ掌?0 mg，精密稱定，置于100 ml量瓶中，加乙醇10 ml和磷酸鹽緩沖液（pH 11.0）稀釋至刻度，搖勻，精密量取10 ml，置于50 ml棕色量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻即可。

1.3.1.2.2微丸含量供試品溶液的配制 取微丸適量（約相當(dāng)于埃索美拉唑20 mg），置于100 ml容量瓶中，加乙醇20 ml，超聲處理10 min，加磷酸鹽緩沖液（pH 11.0）稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取10 ml，置50 ml棕色量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得到。

1.3.1.2.3微丸片含量供試品溶液的配制 取微丸片10片，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于埃索美拉唑20 mg），其他步驟同微丸含量供試品溶液。分別取對照品溶液、微丸含量供試品溶液、微丸片含量供試品溶液注入液相色譜儀，按上述色譜條件檢測并記錄色譜圖。

1.3.2耐酸力的測定[13]

按照《中國藥典》2015版附錄XC第二法，以0.1 mol/L鹽酸溶液500 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，2 h后，將溶出介質(zhì)棄去，用水沖洗溶出杯內(nèi)顆粒，照“含量測定”項(xiàng)下方法制備樣品溶液。另取奧美拉唑?qū)φ掌愤m量，同法配制成對照品溶液，按高效液相色譜外標(biāo)法測定并計(jì)算剩余藥物含量，每粒含量不得少于標(biāo)示量的90%。

1.3.3釋放度的測定[13]

按照《中國藥典》2015版附錄XD第二法，以0.1 mol/L鹽酸溶液500 ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，2 h后，在鹽酸溶液中加入預(yù)熱至37℃的0.235 mol/L磷酸氫二鈉溶液400 ml，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)釋放。在30 min 時(shí)取樣濾過，作為供試品溶液。另精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌愤m量，配制成約20 μg/ml的溶液作為對照品溶液。按照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，分別取對照品溶液和供試品溶液20 μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算釋放量，限度為標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合規(guī)定。

2結(jié)果

2.1含藥微丸的制備

取純化水適量，邊攪拌邊加入處方量的HPC-SSL作為黏合劑，待溶解后，加入適量磷酸二氫鈉調(diào)pH至11.0，待溶解完全后，加入處方量的滑石粉作為抗粘劑，最后加入處方量的埃索美拉唑鎂原料，并配置成混懸液。稱取空白丸芯20 g置流化床內(nèi)，采用流化床底噴上藥法，控制溫度37～39℃，霧化壓力0.10～0.15 MPa，風(fēng)量25 Hz，流速0.6～1.0 ml/min。所制藥丸于40℃烘箱過夜。

2.2隔離微丸的制備

以5%的HPC-SSL水溶液為粘合劑，與適量滑石粉混合均勻后，配制成包衣液。然后用流化床底噴工藝包衣，控制溫度37～39℃，霧化壓力0.10～0.15 MPa，風(fēng)量25 Hz，流速0.4～0.8 ml/min。包衣增重15%，包衣結(jié)束后保持物料于38℃流化狀態(tài)干燥20 min，過篩，整粒。

2.3腸溶微丸的制備

分別稱取尤特奇L30D-55 90 g，尤特奇NE30D 10 g，單硬脂酸甘油酸1.5 g，枸櫞酸三乙酯4.5 g，吐溫800.6 g，備用。約處方量1/3的水加熱至70℃以上，加入處方量的單硬脂酸甘油酯和吐溫80，待其完全溶解后趁熱乳化，加入剩余處方量的水，搖勻。將處方量的尤特奇L30D-55 90 g、尤特奇NE30D和枸櫞酸三乙酯緩慢加入上述溶液中，即得包衣液。將包有隔離層的微丸30 g放入流化床中，采用底噴方式，控制溫度30～32℃，霧化壓力0.10～0.15 MPa，風(fēng)量25 Hz，流速1.0～1.5 ml/min。包衣增重40%，待腸溶包衣結(jié)束后，于40℃烘箱中放置過夜。

2.4微丸型片劑的制備

將腸溶微丸與適合輔料混合均勻后，加入潤滑劑，采用粉末直接壓片法在10 kg壓力下壓制成平均片重為500 mg的異形片。

2.5處方篩選

2.5.1含藥微丸處方篩選

通過單因素考察，以埃索美拉唑鎂的載藥率[載藥率（%）=微丸含藥量×微丸重量/投藥量×100%]作為評價(jià)指標(biāo)，考察了粘合劑濃度和滑石粉的用量對含藥微丸的影響，處方及結(jié)果見表1。

由試驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)粘合劑濃度為5%時(shí)，粘合劑的濃度較低，導(dǎo)致含藥微丸的載藥率偏低；當(dāng)粘合劑濃度為7%時(shí)，微丸的載藥率提高，但是有部分粘連，當(dāng)粘合劑濃度為9%時(shí)，微丸粘連嚴(yán)重，無法計(jì)算載藥率，因此，選擇處方7%粘合劑濃度為基礎(chǔ)處方。同時(shí)由表1可知，當(dāng)提高滑石粉的用量為3 g時(shí)，含藥微丸的載藥率提高，當(dāng)滑石粉用量為5 g時(shí)，由于抗粘劑用量過大，導(dǎo)致微丸的載藥率降低，因此選擇滑石粉用量為3 g，選擇處方4為最終處方。

2.5.2隔離層增重對藥物穩(wěn)定性的影響

由于埃索美拉唑鎂結(jié)構(gòu)中含有亞砜基結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對光、濕、酸等條件十分敏感，遇酸迅速分解，而腸溶包衣材料尤特奇L30D-55顯酸性，因此，為保證藥物的穩(wěn)定性，需在含藥層和腸溶層之間包隔離層，隔離層的增重對藥物的穩(wěn)定性影響較大，當(dāng)隔離層增重太少時(shí)，無法阻止腸溶層對藥物的影響，使藥物降解；如果隔離層太厚，則影響藥物的釋放。經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隔離層增重<15%時(shí)，包腸溶材料時(shí)微丸變紅，而隔離層增重>20%時(shí)，藥物的釋放變慢，因此，選擇隔離層增重為15%～20%。endprint

2.5.3腸溶層處方篩選

Eudragit L30D-55是常用的腸溶包衣材料，由甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯（1∶1）組成。其在酸中不溶，在pH>5.5介質(zhì)中溶解。Eudragit NE30D為非pH依賴性包衣材料，有較好的延展性和韌性。根據(jù)藥物的釋放要求，可將Eudragit L30D-55/NE30D以一定比例混合后調(diào)整衣膜韌性[14]。通過單因素考察，考察了腸溶層材料（尤特奇L30D-55和尤特奇NE30D）的比例及腸溶層增重對埃索美拉唑鎂腸溶微丸釋放度的影響。

2.5.3.1腸溶材料對藥物釋放度的影響

分別配制Eudragit L30D-55/NE30D的質(zhì)量比為10∶0、9∶1、8∶2的包衣液，對隔離微丸進(jìn)行包衣，并測定耐酸力和釋放度，曲線如圖1所示。由圖可知，隨著Eudragit NE30D比例的增加，藥物的釋放變慢。當(dāng)Eudragit L30D-55/NE30D的質(zhì)量比為10∶0和9∶1時(shí)，藥物釋放變化不大，但當(dāng)比例為8∶2時(shí)，藥物釋放明顯變慢。Eudragit L30D-55/NE30D的質(zhì)量比為10∶0時(shí)，壓片后藥物的耐酸力>10%，因此綜合考慮，確定Eudragit L30D-55/NE30D的質(zhì)量比為9∶1。

2.5.3.2包衣增重對藥物釋放度的影響

配制Eudragit L30D/NE30D質(zhì)量比為9∶1的包衣液，包衣增重分別為30%、35%、40%、50%，并測定腸溶微丸的耐酸力和釋放度，結(jié)果如圖2所示。由圖可知，包衣增重越多，藥物在酸性介質(zhì)中的釋放越少。當(dāng)包衣增重為30%時(shí)，藥物在算中釋放量（耐酸力）>10%，而當(dāng)包衣增重≥35%時(shí)，微丸型片在酸性介質(zhì)中的釋放量<10%，但當(dāng)包衣增重達(dá)到50%時(shí)，藥物在腸液中的釋放變慢，腸液中30 min內(nèi)釋放量<75%，綜合考慮，選擇包衣增重為40%。

2.5.4自制樣品與上市樣品的比較

將制得的腸溶微丸按“耐酸力”和“釋放度的測定”項(xiàng)下方法測定片劑的耐酸力和釋放度，并與上市樣品（耐信）進(jìn)行比較，結(jié)果見圖3。

2.5.5不同輔料對片劑的影響

將腸溶微丸和片劑輔料以1∶1的比例進(jìn)行壓片[15]。分別以片劑常用的輔料預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素為稀釋劑，并加入交聯(lián)聚維酮為崩解劑，以硬脂富馬酸鈉為潤滑劑，對處方進(jìn)行篩選，設(shè)計(jì)的處方見表2。

分別以膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素為輔料，按表2中處方量與埃索美拉唑鎂腸溶微丸250 mg混勻，并加入交聯(lián)聚維酮（PVPP）為崩解劑，0.1%硬脂富馬酸鈉為潤滑劑。在相同壓力下（10 kg）壓制平均片重為500 mg的異形片。

以片劑的外觀、硬度、可壓性為考察指標(biāo)，對片劑進(jìn)行處方篩選。片面若有斑點(diǎn)、粘連現(xiàn)象即為粗糙，硬度在5 kg以下即為可壓性較差，結(jié)果見表3。

由表3可知，處方6的片面比較粗糙，硬度較小，說明可壓性較差，處方7加入微晶纖維素后可壓性得到改善，但并不明顯。處方8片面比較光滑，但是硬度還是較小，提示可壓性較差；處方9和10提高了微晶纖維素的用量，片劑的片面外觀和可壓性均較好。

將處方9和處方10按“釋放度的測定”項(xiàng)下方法測定片劑釋放度，具體見圖4。結(jié)果顯示，處方9的釋放度較慢，處方10的釋放度較好。故最終確定處方10為最終處方。

2.5.6埃索美拉唑鎂微丸片的釋藥特性

依照上述得到的結(jié)果制備3批埃索美拉唑鎂腸溶微丸片，分別測定體外釋放度，考察工藝的重現(xiàn)性，結(jié)果見圖5，提示工藝重現(xiàn)性良好，3批樣品體外釋放曲線重合度很高，無顯著性差異。

3討論

本實(shí)驗(yàn)最終確立了含藥層處方，以7%的HPC-SSL水溶液為粘合劑，加入5%的埃索美拉唑鎂原料和3%的滑石粉為抗粘劑，配置成含藥溶液，對空白丸芯進(jìn)行底噴上藥，制備成含藥微丸；以5%HPC-SSL水溶液對含藥微丸包隔離層，隔離層增重15%～20%；以質(zhì)量比為9∶1的Eudragit L30D-55-Eudragit NE30D混合材料作為腸包衣材料，包衣增重為40%，以乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂富馬酸鈉為壓片用輔料，與腸溶微丸按質(zhì)量比為1∶1的比例壓制成約500 mg的片劑。該腸溶微丸型片劑的體外釋放情況滿足溶出要求，制備工藝重現(xiàn)性好，工藝成熟，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

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（收稿日期：2017-09-30 本文編輯：祁海文）endprint