計算機(jī)模擬預(yù)測川芎與當(dāng)歸的藥代動力學(xué)和肝毒性特征

鄭春松 ，付長龍 ，葉錦霞 ，葉蕻芝 ，劉獻(xiàn)祥

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，福建 福州 350122；2.福建省中西醫(yī)結(jié)合老年性疾病重點實驗室，福建 福州 350122）

川芎和當(dāng)歸為獨活寄生湯的重要組成中藥，兩者均來源于傘形科植物，在藥理作用和化學(xué)成分方面具有很大的相似之處，是臨床上常用的補(bǔ)血活血藥對［1-2］。前期國內(nèi)學(xué)者主要關(guān)注該藥對的活性化合物情況以及兩者不同配比的藥效差異，研究其有效成分含量的變化以及對不同功效的影響，從藥效學(xué)的角度揭示藥對配伍的協(xié)同作用［2-3］。但是，川芎和當(dāng)歸中化合物是否能在腸道中溶解，是否能通過腸道的黏膜細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，是否能通過屏蔽型生物質(zhì)的肝臟，能否通過血液循環(huán)到達(dá)有效部位等問題，尚未明確。因此，本文依托Discovery StudioTM模擬平臺［4］，從化學(xué)結(jié)構(gòu)的角度預(yù)測川芎和當(dāng)歸在藥代動力學(xué)特征和肝毒性的異同，為更深入理解藥對川芎-當(dāng)歸的配伍提供新依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究工具 本研究在北京大學(xué)的計算模擬與數(shù)據(jù)建模平臺Discovery StudioTM（簡稱DS）上完成。

1.2 方法

1.2.1 分子數(shù)據(jù)集建立 從北京大學(xué)天然產(chǎn)物庫中［5］分別檢索到89個川芎化學(xué)成分、90個當(dāng)歸化學(xué)成分，在DS模擬平臺上，建立川芎、當(dāng)歸分子數(shù)據(jù)集的sd文件。

1.2.2 藥代動力學(xué)特征和肝毒性分析 在DS平臺的ADMET模塊下，導(dǎo)入川芎、當(dāng)歸分子數(shù)據(jù)集的sd文件。運用血漿蛋白結(jié)合、肝毒性、人細(xì)胞色素P450 2D6酶結(jié)合（CYP2D6）、腸內(nèi)吸收性、血腦屏障穿透性、25℃下的水溶性等6個模型［4］，預(yù)測川芎、當(dāng)歸中化合物的藥代動力學(xué)特征和肝毒性。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，均采用雙側(cè)檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

川芎、當(dāng)歸中化合物在腸內(nèi)吸收性、25℃下水溶性、血腦屏障穿透、人細(xì)胞色素P450 2D6酶結(jié)合、血漿蛋白結(jié)合、肝毒性方面均無顯著性差異（P＝0.407，P＝0.522，P＝0.169，P＝0.789，P＝0.353，P＝0.793）。其不同性質(zhì)的化合物數(shù)量分布見表1～6。

表1 川芎和當(dāng)歸分子數(shù)據(jù)集腸內(nèi)吸收水平比較 個

表2 川芎和當(dāng)歸分子數(shù)據(jù)集25℃下水溶性比較 個

表3 川芎和當(dāng)歸分子數(shù)據(jù)集血腦屏障穿透情況比較 個

表4 川芎和當(dāng)歸分子數(shù)據(jù)集CYP2D6抑制情況比較 個

3 討 論

中藥大部分為口服制劑，必須經(jīng)過吸收、分布、代謝、排泄（ADME）過程才能到達(dá)靶點器官及靶組織發(fā)揮藥效［6］。而且，中藥是發(fā)現(xiàn)新藥及藥物先導(dǎo)化合物的重要來源。據(jù)統(tǒng)計，超過80%的化合物在新藥研究的后期被淘汰，其初步估計這些失敗的原因有50%是由于ADME／T性質(zhì)不符合要求［7］。但是，由于中藥的多組分藥代動力學(xué)特點，要從實驗上系統(tǒng)闡釋中藥的藥代動力學(xué)特征存在很大的難度，國內(nèi)學(xué)者提出用計算機(jī)模擬的方法預(yù)測中藥的藥代動力學(xué)特征，再進(jìn)行實驗可能會節(jié)約大量的人力和物力［8］。因此，本文從計算機(jī)模擬的角度，了解川芎與當(dāng)歸的ADME／T分子特征，對其配伍的研究和后期的開發(fā)有重要的意義。

表5 川芎和當(dāng)歸分子數(shù)據(jù)集肝毒性情況比較 個

表6 川芎和當(dāng)歸分子數(shù)據(jù)集血漿蛋白結(jié)合水平比較 個

從水溶性看，川芎和當(dāng)歸中可接受水溶性化合物（即水溶性水平為低、好、最佳）的比例分別為83.15%和86.67%，如川芎中（Z）-6，7-epoxyligustilide（UNPD 996）、當(dāng)歸中 Isocnidilide（UNPD23327）等具有好的水溶性，且其為活性物質(zhì)［9－10］，為口服藥物的吸收研究奠定基礎(chǔ)；從腸內(nèi)吸收性看，川芎和當(dāng)歸中可接受腸內(nèi)吸收（即腸內(nèi)吸收水平為中度、好）的化合物比例分別83.15%和91.11%，如川芎中（Z）-6，7-epoxy-ligustilide（UNPD996）、當(dāng) 歸 中 Isocnidilide（UNPD 23327）等具有好的腸內(nèi)吸收，進(jìn)一步印證了水溶性的結(jié)果，為川芎和當(dāng)歸制成口服制劑提供了依據(jù)；從血腦屏障穿透情況看，川芎和當(dāng)歸中血腦屏障穿透水平為非常高、高、中度的化合物比例分別64.04%和71.11%，提示它們中大部分化合物具有較好的血腦屏障穿透能力，為其在阿爾茨海默病、帕金森病等疾病中的應(yīng)用提供新的實驗支持［11］；從血漿蛋白結(jié)合水平看，川芎和當(dāng)歸化合物與血漿蛋白的結(jié)合率分布呈現(xiàn)多樣性，結(jié)合力強(qiáng)的化合物會把結(jié)合力弱的化合物置換出來，使后者的血藥濃度增加，以達(dá)到某一方面藥效的增強(qiáng)，提示川芎和當(dāng)歸配伍可能存在協(xié)同作用［12］；從肝毒性看，川芎和當(dāng)歸中可能具有肝毒性的化合物比例分別為26.97%和33.33%，但是，川芎和當(dāng)歸在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品，臨床上未見關(guān)于川芎和當(dāng)歸的肝毒性報道［13－14］，這可能是因為上述化合物的含量較低，或與血漿蛋白結(jié)合后，避免其血藥濃度上升而引起的毒性；從CYP2D6看，川芎和當(dāng)歸中可能抑制CYP2D6的化合物比例分別為6.74%和7.78%，如川芎中TokinolideB（UNPD 82739）、當(dāng)歸中Imperatorin（UNPD 42517）等可能使經(jīng)CYP2D6代謝的藥物消除減慢，血藥濃度升高，可能會發(fā)生不良反應(yīng)或毒性作用，為研究川芎和當(dāng)歸中化合物-化合物相互作用提供線索。

總之，本文從化學(xué)結(jié)構(gòu)的角度，計算機(jī)模擬預(yù)測藥對川芎和當(dāng)歸中化合物在藥代動力學(xué)特征和肝毒性方面的相似性，為兩者在中醫(yī)上的配伍提供新依據(jù)，也為兩者配伍后藥代動力學(xué)及毒性的研究提供了方向，具體有待進(jìn)一步的實驗研究。

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