厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效及患者生存分析

戚金鳳

目前，在癌癥死亡的多種原因中，肺癌所占的比例連年提高，發(fā)病率居高不下，而肺癌轉(zhuǎn)移的常見部位是顱腦，嚴(yán)重危及著患者的生活質(zhì)量和生存率[1-3]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)因其腦轉(zhuǎn)移率較高，預(yù)后極差，一直是醫(yī)學(xué)界面臨的難題之一。以往的治療利用第三代抗腫瘤藥物聯(lián)合化療，可以適當(dāng)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但是化療藥物會(huì)受到腦脊液的阻礙，不能順利到達(dá)病灶，因此全身化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療效果不佳。全腦放療(wholebrainradiotherapy，WBRT)是治療腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)方式，克服傳統(tǒng)治療的弱點(diǎn)，能夠使患者平均生存時(shí)間延長(zhǎng)3～6個(gè)月[4-6]。厄洛替尼(Erlotinib)，與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶區(qū)ATP的親和力更高，特異性更強(qiáng)，可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)或直接促進(jìn)細(xì)胞死亡。目前，也有研究指出厄洛替尼聯(lián)合全腦放療在提高患者生存率，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡方面效果顯著，但國(guó)內(nèi)尚未有詳細(xì)報(bào)道，本次研究詳細(xì)分析厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2011年2月至2016年2月入本院行非小細(xì)胞肺癌治療的患者98例，年齡35～75歲，根據(jù)治療途徑分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組49例患者。對(duì)照組患者接受全腦放療，實(shí)驗(yàn)組患者接受厄洛替尼聯(lián)合全腦放療。本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：患者經(jīng)病理學(xué)確診為肺腺癌，年齡18～75歲，各生化指標(biāo)符合非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)，沒有出現(xiàn)其他系統(tǒng)感染或者活動(dòng)性感染，可測(cè)量顱內(nèi)顱外病灶，無(wú)放療史，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：患者因個(gè)人或其他原因主動(dòng)退出治療或者患者不能接受治療可能帶來(lái)的毒副作用。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者只接受全腦放療治療，實(shí)驗(yàn)組患者從放療開始，同時(shí)服用厄洛替尼片，共服用150 mg。2組患者治療結(jié)束后，定期進(jìn)行門診隨訪。

1.4 隨訪

全組患者定期住院或者門診隨訪，隨訪的內(nèi)容包括血常規(guī)、生化指標(biāo)、CT以及在治療過程中和治療后期的不良反應(yīng)。

1.5 觀察指標(biāo)

2組患者在進(jìn)行全腦放療后2個(gè)月，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)斷患者的客觀療效，具體標(biāo)準(zhǔn)為：完全緩解(completeresponse，CR)，患者連續(xù)4周腦轉(zhuǎn)移無(wú)新病灶出現(xiàn)，且舊病灶完全消失；部分緩解(partialresponse，PR)，患者腦轉(zhuǎn)移病灶無(wú)惡化現(xiàn)象，且腦腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積至少減少50%；疾病穩(wěn)定(stabledisease，SD)，腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積減少至少50%，增大不超過25%；疾病進(jìn)展(prigressivedisease，PD)，腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積增加超過25%，有新病灶出現(xiàn)。客觀有效率(objectiveresponserate，ORR)包括完全緩解和部分緩解，疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)包括完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定。對(duì)患者進(jìn)行生存分析時(shí)，主要參照無(wú)進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間。對(duì)患者進(jìn)行毒副作用評(píng)價(jià)時(shí)參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的通用藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者客觀緩解結(jié)果

2組患者經(jīng)治療后，實(shí)驗(yàn)組患者完全緩解率為12.2%，部分緩解率為28.6%，病灶穩(wěn)定率為42.9%，病灶進(jìn)展率為16.3%，而對(duì)照組患者完全緩解僅有1例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.95，P<0.05)。2組對(duì)比，對(duì)照組患者的疾病控制率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.376，P<0.05)。見表1。

表1 各組患者臨床療效對(duì)比/例

2.2 2組患者的生存情況對(duì)比

截止到隨訪結(jié)束，實(shí)驗(yàn)組患者中，1年生存有28例(57.1%)，無(wú)進(jìn)展生存有20例(40.8%)；對(duì)照組1年生存僅有15例(30.6%)，無(wú)進(jìn)展生存有9例(18.4%)。2組1年生存率及無(wú)進(jìn)展生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.736、0.982；P=0.040、0.031)。

2.3 2組患者治療過程中及治療后的不良反應(yīng)

在實(shí)驗(yàn)組中，患者表現(xiàn)出的不良反應(yīng)主要是皮疹、腹瀉、頭痛和惡心，對(duì)照組患者表現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是頭痛和惡心，血液學(xué)都有白細(xì)胞減少。2組患者在腹瀉、皮疹等方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者的不良反應(yīng)情況(例，%)

3 討論

目前，全腦放療是治療腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，傳統(tǒng)治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移，主要有以下幾種方式：全腦放療、立體定向放射治療、手術(shù)、化療等[11-12]，其中直接對(duì)病灶進(jìn)行手術(shù)切除或者定向放療會(huì)伴隨其它器官轉(zhuǎn)移，不是最佳選擇。國(guó)外也有研究指出肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后差，自然生存時(shí)間最高3個(gè)月，治療后平均生存時(shí)間在3～12個(gè)月，因此，在改善患者生活質(zhì)量，提高生存率上還有很大的進(jìn)步空間[13-14]。

本次研究中應(yīng)用厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC?；颊呖诜蚵逄婺岷螅梭w吸收60%，被吸收的成分中90%以蛋白結(jié)合的形式存在，半衰期為36 h，厄洛替尼與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶區(qū)ATP的親和力更高，特異性更強(qiáng)。這可能是實(shí)驗(yàn)組患者比對(duì)照組更具有生存優(yōu)勢(shì)的主要原因。2組患者經(jīng)治療后，實(shí)驗(yàn)組患者完全緩解率為12.2%，部分緩解率為28.6%，病灶穩(wěn)定率為42.9%，病灶進(jìn)展率為16.3%，而對(duì)照組患者完全緩解僅有1例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.95，P<0.05)。2組對(duì)比，對(duì)照組患者的疾病控制率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.376，P<0.05)。此外，截止到隨訪結(jié)束，實(shí)驗(yàn)組患者中，1年生存有28例患者，無(wú)進(jìn)展生存有20例，對(duì)照組1年生存僅有15例，無(wú)進(jìn)展生存有9例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此項(xiàng)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了厄洛替尼聯(lián)合全腦放療可以提高腦轉(zhuǎn)移的控制率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。實(shí)驗(yàn)組患者表現(xiàn)出的不良反應(yīng)主要是皮疹、腹瀉和頭痛惡心，對(duì)照組患者表現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是頭痛惡心，血液學(xué)都有白細(xì)胞減少，2組患者在腹瀉、皮疹等方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。已有研究證實(shí)，服用厄洛替尼的患者皮疹出現(xiàn)的時(shí)間越早，越嚴(yán)重，說明患者治療的效果可能越好，加之實(shí)驗(yàn)組患者無(wú)其他不良反應(yīng)，說明厄洛替尼服用方便，醫(yī)從性良好。

綜上所述，厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移效果良好，且無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶有較好的控制率，可以有效地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

[1] Velcheti V，Schalper KA，Carvajal DE，et al.Programmed death ligand-1 expression in non-small cell lung cancer〔J〕.Lab Invest，2014，94(1)：107-116.

[2] Lim SH，Sun JM，Lee SH，et al.Pembrolizumab for the tre- atment of non-small cell lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2015，372(12)：179-188.

[3] Rizvi NA，Hellmann MD，Snyder A，et al.Cancer immunology.Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer〔J〕.Science，2015，348(3)：124-128.

[4] J Nne PA，James Chih-Hsin Y，Dong-Wan K，et al.AZD9- 291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2015，372(8)：1689-1691.

[5] Dummer R，Goldinger SM，Turtschi CP，et al.Vemurafenib in patients with BRAF(V600) mutation-positive melanoma with symptomatic brain metastases：final results of an open-label pilot study〔J〕.Eur J Cancer，2014，50(3)：611-621.

[6] Gadgeel SM，Gandhi L，Riely GJ，et al.Safety and activity of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer(AF-002JG)：results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study〔J〕.Lancet Oncol，2014，15(10)：1119-1128.

[7] Shen L，Chen L，Wang Y，et al.Long noncoding RNA MALAT1 promotes brain metastasis by inducing epithelial-mesenchymal transition in lung cancer〔J〕.J Neurooncol，2015，121(1)：101-108.

[8] Weber B，Hager H，Sorensen BS，et al.EGFR mutation frequency and effectiveness of erlotinib：a prospective observational study in Danish patients with non-small cell lung cancer〔J〕.Lung Cancer，2014，83(2)：224-230.

[9] Xie Y，Liang J，Su N.Gefitinib versus Erlotinib as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer〔J〕.Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2015，35(3)：446-449.

[10] Gondi V，Pugh SL，Tome WA，et al.Preservation of memory with conformal avoidance of the hippocampal neural stem-cell compartment during whole-brain radiotherapy for brain metastases (RTOG 0933)：a phase Ⅱ1 multi-institutional trial〔J〕.J Clin Oncol，2014，32(4)：3810-3816.

[11] Schulze B，Meissner M，Wolter M，et al.Unusual acute and delayed skin reactions during and after whole-brain radiotherapy in combination with the BRAF inhibitor vemurafenib〔J〕.Strahlenther Onkol，2014，190(2)：229-232.

[12] 宋 勇，楊 雯.2014年晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展〔J〕.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2015，40(1)：10-15.

[13] 夏 暉，王 璇，朱姍薇，等.厄洛替尼片致間質(zhì)性肺疾病1例〔J〕.中國(guó)藥物警戒，2015，12(10)：636-637.

[14] 周建美.EGFR靶向藥物治療不同類型晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效分析〔J〕.全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2014，12(6)：642-644.