砷角化癥伴多發(fā)性基底細(xì)胞癌一例

汪其鳳 王建民 董舒炳 段香艷 王德技 樊 潔 馬 英

砷角化癥(arsenical keratoses)是患者常年飲用砷污染井水，服用含砷的藥物，或者職業(yè)接觸砷劑后，掌跖部出現(xiàn)點(diǎn)狀或疣狀角化過度的表現(xiàn)，持續(xù)數(shù)年后皮膚可出現(xiàn)癌變，現(xiàn)報(bào)道一例砷角化癥伴多發(fā)性基底細(xì)胞癌并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

臨床資料患者，男，70歲。雙手足部皮疹20年，頭面部、軀干、四肢皮疹10年。20年前患者雙手掌、足底部出現(xiàn)角化性皮疹，逐漸增多，并融合成斑塊。10年前胸部出現(xiàn)甲蓋大褐色斑片，皮損逐漸擴(kuò)展至軀干、四肢，1年前左側(cè)額部亦出現(xiàn)類似皮損，無明顯癢痛感，類似皮損累積有20余處。

體檢：系統(tǒng)檢查未見異常，淺表淋巴結(jié)未及腫大。皮膚科檢查：雙手掌、手指側(cè)緣，足底部角化性丘疹，部分融合成斑片，質(zhì)硬，去除表面角質(zhì)，可見淺窩樣凹陷(圖1)。額部、軀干、四肢散在分布褐色或黑褐色扁平或高出皮面的斑片、斑塊，直徑最小為0.5 cm×0.5 cm，最大為5 cm×8 cm，邊界清晰，部分皮損邊緣堤狀隆起，部分呈環(huán)形，皮損表面粗糙干燥，期間色素不均(圖2)。胸背部可見多處大小不一手術(shù)瘢痕。左側(cè)前臂部見一環(huán)形色素沉著斑，中央見色素減退(圖3)。

圖1 足底部角化性丘疹，部分融合成斑片，質(zhì)硬，去除表面角質(zhì)，可見淺窩樣凹陷圖2 軀干散在分布褐色或黑褐色扁平或高出皮面的斑片、斑塊，部分皮損邊緣堤狀隆起，部分呈環(huán)形，皮損表面粗糙干燥，期間色素不均(箭頭所指為右下角放大圖)圖3 左側(cè)前臂部見一環(huán)形色素沉著斑，中央見色素減退

既往史：近年無明顯體重下降，無高血壓，無糖尿病，家族中無類似皮膚病史?；颊?0年前在鐵礦從事采礦工作，患者工作的礦場位于中國的云南騰沖，主要開采的是火山石。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂檢測均在正常范圍；尿常規(guī)：尿膽原(+)，余未見異常；尿砷：30 μg/L(40～100 μg/L)；TB/NK細(xì)胞：CD4+ T細(xì)胞31%，CD8+ T細(xì)胞36%，CD4+/CD8+ 0.86↓(0.9-3.60)；

腫瘤標(biāo)記物：癌胚抗原CEA 0.85 μg/L，甲胎蛋白AFP 8.04 μg/L(0～10)，糖類抗原CA125 9.74 U/mL，糖類抗原CA199 8.72 U/mL，糖類抗原CA153 37.20 U/mL↑(0～35)，前列腺特異抗原PSA 0.24 ng/mL，游離前列腺特異抗原FPSA 0.13 ng/mL；免疫學(xué)檢查：抗核抗體1∶100，ENA抗體譜均陰性，補(bǔ)體C3片段1.02 g/L，補(bǔ)體C4 0.2150 g/L，類風(fēng)濕因子9.75 IU/mL，C反應(yīng)蛋白3.28 mg/L，抗鏈球菌溶血素O 55.30 IU/mL。B超：肝囊腫，膽囊、胰腺、脾臟未見異常，后腹膜淋巴結(jié)未見異常；肺部CT：兩肺紋理增多。皮損病理檢查：(胸壁)基底細(xì)胞癌伴真皮淺層慢性炎細(xì)胞浸潤，局部鱗狀上皮中度非典型增生，建議臨床隨訪(圖4)。

診斷：砷角化癥伴多發(fā)性基底細(xì)胞癌。

治療：予口服阿維A膠囊10 mg日2次，配合外用他扎羅汀軟膏治療掌跖部角化性皮損。腫瘤皮損部分手術(shù)切除，其余外用5%咪喹莫特軟膏日1次。2個(gè)月后患者角化性皮損略有改善，腫瘤皮損部分有消退，中央色素減少甚至部分只遺留色素沉著斑伴色素減退。目前患者繼續(xù)治療隨訪中。

討論砷常被用來治療銀屑病、梅毒、特應(yīng)性皮炎、哮喘、白血病等。但同時(shí)砷劑是一種公認(rèn)致癌物，由于飲水、藥物、職業(yè)等因素長期接觸砷，通過人體皮膚、消化道、呼吸道等途徑接觸和攝入砷化物，可引起

圖4 基底細(xì)胞癌伴真皮淺層慢性炎細(xì)胞浸潤，局部鱗狀上皮中度非典型增生(HE，×100，箭頭所指為右下角放大圖HE，×400)

皮膚、肺和膀胱等組織器官的腫瘤發(fā)生[1]，尤其在皮膚的蓄積，可出現(xiàn)色素沉著、皮膚角化等相關(guān)皮膚病。砷角化癥可累及手掌、跖部，有時(shí)也可發(fā)生在耳部，皮損表現(xiàn)為手掌部角化過度，當(dāng)用指甲挖去損害時(shí)，可以見到淺窩樣凹陷。本病持續(xù)數(shù)年后可以癌變，常見如鮑溫病、基底細(xì)胞癌、鱗癌等。通過接觸砷劑的患者，發(fā)生基底細(xì)胞癌更為常見，其潛伏期可達(dá)20余年，皮損好發(fā)于頭皮和軀干非暴露部位[2]。砷角化癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，一系列表現(xiàn)與體內(nèi)砷含量的過度吸收和累積有關(guān)。砷相關(guān)皮膚病與患者的淋巴細(xì)胞免疫功能異常也有關(guān)，砷劑可以下調(diào)淋巴細(xì)胞以及分泌的細(xì)胞因子水平[3]。Cooper等認(rèn)為砷劑能刺激角質(zhì)形成細(xì)胞p38和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)的活化，從而刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，促進(jìn)DNA的合成增加，而增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子-6(TGF-6)、表皮生長因子(EGF)等細(xì)胞因子，增強(qiáng)激活子蛋白-1(AP-1)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)活性，在炎癥和皮膚癌的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[4]。砷劑的致癌作用仍不清楚，多數(shù)認(rèn)為與細(xì)胞增殖異常、氧化應(yīng)激、DNA修復(fù)異常有關(guān)[5]。Tchounwou等表明，砷是一種癌基因誘導(dǎo)劑，被誘導(dǎo)的基因復(fù)制、重組、擴(kuò)增并為病毒所激活，從而引起皮膚和內(nèi)臟的良、惡性腫瘤[6]。

維A酸類藥物對(duì)砷劑相關(guān)性皮膚病有良好療效，它能誘導(dǎo)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞異常增殖，抑制過度角化，從而起到治療作用[7]。對(duì)于腫瘤病灶，手術(shù)切除是治療本病的主要方法，小的皮疹可用液氮冷凍或CO2激光治療。Lonergan等在一例銀屑病患者使用砷劑治療后全身出現(xiàn)40余處非黑素瘤性皮膚腫瘤，使用5%咪喹莫特軟膏，日1次，6周后腫瘤性皮損均有消退，隨訪3年未見復(fù)發(fā)[8]。咪喹莫特(imiquimod)屬于非核苷類異環(huán)胺類藥物，是一種新的免疫調(diào)節(jié)藥物，它是一種TLR-7促進(jìn)劑，誘導(dǎo)合成Thl類細(xì)胞因子，包括IFN-α，TNF-α及IL-6等，增強(qiáng)獲得性免疫。Sauder已證明,咪喹莫特能激活朗格漢斯細(xì)胞從皮膚遷移至局部引流的淋巴結(jié)，引起朗格漢斯細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變；通過誘發(fā)細(xì)胞因子如IL-12，IFN等增強(qiáng)細(xì)胞免疫[9]。咪喹莫特處理的腫瘤細(xì)胞模型顯示細(xì)胞增殖活性下降以及金屬蛋白酶組織抑制劑1(TIMP-1)表達(dá)增加，后者可抑制血管產(chǎn)生和細(xì)胞增殖[10]。Schiessl等用5%咪喹莫特治療47例基底細(xì)胞癌患者，日1次，每周5次，連續(xù)6周，有效率達(dá)到95.7%，經(jīng)過隨訪17個(gè)月，復(fù)發(fā)率只有6.6%[11]。因此對(duì)于多發(fā)的基底細(xì)胞癌或者無法進(jìn)行手術(shù)治療的患者，外用咪喹莫特軟膏是一種安全有效的治療方法。

根據(jù)本例患者有明確的砷劑接觸史，典型的臨床表現(xiàn)以及組織病理檢查，砷劑角化伴多發(fā)基底細(xì)胞癌診斷成立，雖然尿砷在正常范圍，但由于砷劑的長期接觸，刺激免疫系統(tǒng)可誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列的臨床表現(xiàn)。本例患者掌跖部的角化皮損需與點(diǎn)狀掌跖角皮癥進(jìn)行鑒別，而基底細(xì)胞癌需要與皮膚Bowen病，黑色素瘤及鱗狀細(xì)胞癌作鑒別，病理診斷可以支持[12]。針對(duì)該患者角化性皮損我們予以維甲酸治療。多發(fā)性基底細(xì)胞癌，較大的皮損予以手術(shù)切除，余予以咪喹莫特軟膏外用治療，部分有消退，目前該患者還在隨訪中。因此，對(duì)于長期接觸砷劑的人群需要加強(qiáng)防護(hù)，及時(shí)診斷，盡早治療。

[1] Lee L, Bebb G. A case of Bowen’s disease and small-cell lung carcinoma: long-term consequences of chronic arsenic exposure in Chinese traditional medicine[J]. Environ Health Perspect,2005,113(2):207-210.

[2] 趙辨.中國臨床皮膚病學(xué)[M].南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2009.1092.

[3] Soto-Pena GA, Luna AL, Acosta-Saavedra L, et al. Assessment of lymphocyte subpopulations and cytokine secretion in children exposed to arsenic[J]. FASEB J,2006,20(6):779-781.

[4] Cooper KL, Myers TA, Rosenberg M, et al. Roles of mitogen activated protein kinases and EGF receptor in arsenite-stimulated matrix metalloproteinase-9 production[J]. Toxicol Appl Pharmacol,2004,200(3):177-185.

[5] Liu J, Xie Y, Ducharme DM, et al. Global gene expression associated with hepatocarcinogenesis in adult male mice induced by in utero arsenic exposure[J]. Environ Health Perspect,2006,114(3):404-411.

[6] Tchounwou PB, Patlolla AK, Centeno JA. Carcinogenic and systemic health effects associated with arsenic exposure--a critical review[J]. Toxicol Pathol,2003,31(6):575-588.

[7] Khandpur S, Sharma VK. Successful treatment of multiple premalignant and malignant lesions in arsenical keratosis with a combination of acitretin and intralesional 5-fluorouracil[J]. J Dermatol,2003,30(10):730-734.

[8] Lonergan CL, Mcnamara EK, Cordoro KM, et al. Imiquimod cream 5% for the treatment of arsenic-induced cutaneous neoplasms[J]. Cutis,2010,85(4):199-202.

[9] Sauder DN. Immunomodulatory and pharmacologic properties of imiquimod[J]. J Am Acad Dermatol,2000,43(1 Pt 2):S6-S11.

[10] Sidbury R, Neuschler N, Neuschler E, et al. Topically applied imiquimod inhibits vascular tumor growth in vivo[J]. J Invest Dermatol,2003,121(5):1205-1209.

[11] Schiessl C, Wolber C, Tauber M, et al. Treatment of all basal cell carcinoma variants including large and high-risk lesions with 5% imiquimod cream: histological and clinical changes, outcome, and follow-up[J]. J Drugs Dermatol,2007,6(5):507-513.

[12] Pimparkar BD, Bhave A. Arsenicosis: review of recent advances[J]. J Assoc Physicians India,2010,58:617-624,629.