皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者中單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞的比值與合并腫瘤的相關(guān)性分析

王 倩 趙亞婧

皮肌炎(dermatomyositis，DM)和多發(fā)性肌炎(polymyositis , PM)是一種自身免疫性結(jié)締組織病，肌肉炎癥是該疾病的主要特征。皮肌炎導(dǎo)致四肢近端肌群無力和殘疾，皮膚損害，潰瘍，鈣沉著癥，并發(fā)間質(zhì)性肺炎[1]。部分成人患者并發(fā)惡性腫瘤。惡性腫瘤、心肺受累是患者死亡的主要原因。因此，早期診斷炎性肌病合并腫瘤非常必要。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)已被證明與炎癥、心血管疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、有正相關(guān)[2-5]，單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)也是判斷許多惡性腫瘤嚴(yán)重程度以及預(yù)后的重要指標(biāo)[6,7]。然而目前還沒有對這些指標(biāo)與DM/PM合并腫瘤的關(guān)系的研究。現(xiàn)通過對我院44例DM/PM及12例DM/PM合并腫瘤的血常規(guī)指標(biāo)進(jìn)行分析研究，探討NLR、MLR與兩者之間的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 對來自本院1999年1月至2017年7月住院的皮肌炎和多發(fā)性肌炎患者進(jìn)行研究，所有患者均為新診斷為皮肌炎或多發(fā)性肌炎的患者。DM或PM診斷符合 Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)[8]。惡性腫瘤通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和組織病理檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn):無重疊綜合征；近1個月內(nèi)無任何藥物治療；無全身性感染、血液病、間質(zhì)性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭；近3個月無輸血史。

1.2 研究方法 收集患者的性別、年齡，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(MONO)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(EOS)、嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(BASO)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)。計(jì)算NLR、MLR、嗜酸性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(ELR)、嗜堿性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(BLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入皮肌炎和多發(fā)性肌炎56例，其中男28例，女28例，年齡20～80歲，平均(48.46±15.15)歲。合并腫瘤的12例患者均為皮肌炎患者，其中男9例，女3例，年齡38～74歲，平均(55.17±10.78)歲,其中患有鼻咽癌6例。

2.2 皮肌炎患者/多發(fā)性炎患者和皮肌炎患者/多發(fā)性肌炎合并腫瘤患者之間各參數(shù)比較 與DM/PM不合并腫瘤的患者相比，DM/PM合并腫瘤的患者性別和年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血WBC、NEL、MONO、ESO、BASO、ELR、BLR水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在DM/PM合并腫瘤的患者血中，NLR、MLR、PLR的水平顯著升高(Z=-3.67,-3.44,-1.98,均P<0.05)，LYM、PLT水平顯著降低(F=10.34,4.45，均P<0.05)(表1)。

2.3 皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者CRP和ESR與實(shí)驗(yàn)室測量值相關(guān)性比較 DM/PM患者血實(shí)驗(yàn)室測量值與CRP無相關(guān)性(均P>0.05)，血NLR、MLR、BLR、PLR與ESR呈正相關(guān)性(r=0.39,P=0.03<0.05,r=0.41,P=0.03<0.05,r=0.43,P=0.02<0.05,r=0.39,P=0.03<0.05)(表2,圖1)。

2.4 皮肌炎患者/多發(fā)性肌炎合并腫瘤患者相關(guān)因素分析 將NLR、MLR、PLR納入logistic回歸，分析 DM/PM合并腫瘤的相關(guān)變量。結(jié)果顯示，MLR是皮肌炎患者發(fā)生腫瘤的獨(dú)立相關(guān)變量(P<0.05)(表3)。

2.5 血MLR對皮肌炎患者/多發(fā)性肌炎患者中合并腫瘤的預(yù)測效能 ROC曲線下面積(AUC)為0.83，95% CI(0.69～0.97)，P=0.00。具有最佳預(yù)測效能的MLR截點(diǎn)為0.52，敏感度為83.30%,特異度為79.50%(圖2)。

表1 兩組患者的臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室測量值的比較

圖1 ESR分別與NLR、MLR、BLR、PLR的關(guān)系

表3 Logistic回歸分析中皮肌炎/多發(fā)性肌炎合并腫瘤銀的相關(guān)因素分析

3 討論

皮肌炎合并惡性腫瘤在全球發(fā)病率不一，大多數(shù)患者在腫瘤確診時處于晚期[9]，惡性腫瘤嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和生存率，因此早期干預(yù)至關(guān)重要。然而腫瘤標(biāo)記物的測定對皮肌炎合并惡性腫瘤的早期診斷沒有明顯作用[10]。

圖2 MLR預(yù)測DM/PM合并腫瘤的ROC曲線

中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在炎癥性疾病中有至關(guān)重要的作用。皮肌炎患者表現(xiàn)為肌肉炎癥和間質(zhì)血管周圍淋巴單核細(xì)胞浸潤。既往研究發(fā)現(xiàn)，皮肌炎患者血漿中IL-6、IL-17、IL-23、CXCL10等趨化因子高表達(dá)，細(xì)胞因子和趨化因子增強(qiáng)免疫應(yīng)答，并且活化負(fù)責(zé)產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子的中性粒細(xì)胞和血小板[11]。在胃癌患者中，腫瘤的T細(xì)胞浸潤有助于單核細(xì)胞產(chǎn)生的MMP-2、MMP-9，VEGF表達(dá)，這些因子在腫瘤血管的生長、入侵、轉(zhuǎn)移有重要作用。在腎細(xì)胞癌患者中，單核細(xì)胞可以通過產(chǎn)生腫瘤壞死因子、IL-1、IL-6刺激腫瘤生長。研究表明腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是許多腫瘤基質(zhì)的主要炎癥成分，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[14]。

NLR、MLR是新的炎癥標(biāo)志物，可以預(yù)測炎癥自身免疫性疾病和評估惡性腫瘤的預(yù)后[12-15]，提示NLR、MLR可能是皮肌炎合并腫瘤的潛在指標(biāo)。據(jù)報道NLR、PLR可反映皮肌炎/多發(fā)性肌炎的病情，并對皮肌炎/多發(fā)性肌炎伴間質(zhì)性肺炎有顯著預(yù)測意義[15]。NLR、MLR等指標(biāo)能否在皮肌炎/多發(fā)性肌炎合并腫瘤中有一定的預(yù)測意義尚不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn)，與不合并腫瘤的患者相比，年齡和性別沒有明顯差異，這與國外學(xué)者研究結(jié)果不符。DM/PM患者的血NLR、MLR、BLR、PLR水平與ESR水平呈正相關(guān)，故進(jìn)一步證實(shí)了ESR可用于評價皮肌炎合并腫瘤的炎癥狀態(tài)，但與CRP無明顯相關(guān)性。而國外學(xué)者研究結(jié)果顯示NLR與CRP成正相關(guān)[15]。這些研究的差異有待擴(kuò)大樣本量證實(shí)。血LYM和PLT在皮肌炎合并腫瘤患者中減少，而NLR、MLR、BLR、PLR在皮肌炎合并腫瘤患者中顯著升高，對NLR、MLR、PLR其進(jìn)行l(wèi)ogistics回歸分析，MLR是皮肌炎患者發(fā)生腫瘤的獨(dú)立相關(guān)變量，且ROC曲線發(fā)現(xiàn) MLR預(yù)測皮肌炎合并腫瘤的最佳截點(diǎn)為0.52，敏感度為83.30%,特異度為79.0%。故血MLR的水平可以評估皮肌炎患者并發(fā)腫瘤的危險性。

目前已有報道顯示NLR、PLR可作為皮肌炎/多發(fā)性肌炎合并間質(zhì)性肺炎的預(yù)后及嚴(yán)重度指標(biāo)[15]，并且皮肌炎/多發(fā)性肌炎合并腫瘤患者發(fā)生肺間質(zhì)病變較少見，腫瘤的發(fā)生和肺間質(zhì)病變成負(fù)相關(guān)[16]，故進(jìn)一步證明MLR是皮肌炎患者發(fā)生腫瘤的獨(dú)立相關(guān)變量。

本研究發(fā)現(xiàn)皮肌炎合并腫瘤患者M(jìn)LR明顯升高，對其有預(yù)測價值，但不足之處在于皮肌炎合并腫瘤的患者樣本量較小、為單中心回顧性研究、無健康人群對照、未區(qū)分不同腫瘤時期及其與MLR等指標(biāo)的關(guān)系，不同腫瘤時期可能對結(jié)果造成一定的偏倚。故我們需要收集更多樣本，開展多中心前瞻性研究，不同腫瘤時期炎性指標(biāo)進(jìn)行對比以確定這些指標(biāo)如何在臨床實(shí)踐中應(yīng)用。

[1] Troyanov Y, Targoff IN, Payette MP, et al. Redefining dermatomyositis: a description of new diagnostic criteria that differentiate pure dermatomyositis from overlap myositis with dermatomyositis features[J]. Medicine,2014,93(24):318-332.

[2] Imtiaz F, Shafique K, Mirza SS, et al. Neutrophil lymphocyte ratio as a measure of systemic inflammation in prevalent chronic diseases in Asian population[J]. Int Arch Med,2012,5(1):2.

[3] Templeton AJ, McNamara MG,eruga B, et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis[J]. JNCI: J Na Cancer Inst,2014,106(6):124.

[4] Qin B, Ma N, Tang Q, et al. Neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) and platelet to lymphocyte ratio (PLR) were useful markers in assessment of inflammatory response and disease activity in SLE patients[J]. Mod Rheumatol,2016,26(3):372-376.

[5] Kim DS, Shin D, Lee MS, et al. Assessments of neutrophil to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio in Korean patients with psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis[J]. The J Dermatol,2016,43(3): 305-310.

[6] Xiang J, Zhou L, Li X, et al. Preoperative monocyte-to-lymphocyte ratio in peripheral blood predicts stages, metastasis, and histological grades in patients with ovarian cancer[J]. Transl Oncol,2017,10(1): 33-39.

[7] Hayashi T, Fujita K, Tanigawa G, et al. Serum monocyte fraction of white blood cells is increased in patients with high Gleason score prostate cancer[J]. Oncotarget,2017,8(21):35255-35261.

[8] Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts)[J]. N Engl J Med,1975,292(7): 344-347.

[9] Zhang W, Jiang SP, Huang L. Dermatomyositis and malignancy: a retrospective study of 115 cases[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2009,13(2): 77-80.

[10] Leow YH, Goh CL. Malignancy in adult dermatomyositis[J]. Int J Dermatol,1997,36(12):904-907.

[11] Olazagasti JM, Niewold TB, Reed AM. Immunological biomarkers in dermatomyositis[J]. Curr Rheumatol Rep,2015,17(11): 68.

[12] Zahorec R. Ratio of neutrophil to lymphocyte counts-rapid and simple parameter of systemic inflammation and stress in critically ill[J]. Bratisl Lek Listy,2001,102(1): 5-14.

[13] Sertoglu E, Uyanik M. Accurate use of neutrophil/lymphocyte ratio from the perspective of laboratory experts[J]. Vasc Health Risk Manag,2014,10: 13-14.

[14] Feng F, Tian Y, Liu S, et al. Combination of PLR, MLR, MWR, and tumor size could significantly increase the prognostic value for gastrointestinal stromal tumors[J]. Medicine,2016,95(14): e3248.

[15] Yang W, Wang X, Zhang W, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio are 2 new inflammatory markers associated with pulmonary involvement and disease activity in patients with dermatomyositis[J]. Clin Chim Acta,2017,465: 11-16.

[16] Grau JM, Miro O, Pedrol E. Interstitial lung disease related to dermatomyositis. Comparative study with patients without lung involvement[J]. J Bheumatol,1996,23(11): 1921-1926.