加味黃芪赤風(fēng)湯治療IgA腎病蛋白尿的單病例隨機(jī)對(duì)照研究

焦志娜+趙明明+張昱

[摘要] 目的 觀察加味黃芪赤風(fēng)湯治療IgA腎病蛋白尿的有效性及安全性。 方法 病例來(lái)源于2011年12月～2012年12月就診于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腎病科門診患者，納入5例輕到中度蛋白尿、腎功能正常且屬中醫(yī)氣虛血瘀證型的IgA腎病患者，采用單病例隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，治療期應(yīng)用加味黃芪赤風(fēng)湯聯(lián)合替米沙坦，對(duì)照期應(yīng)用替米沙坦，療效指標(biāo)為24 h尿蛋白定量與中醫(yī)癥狀積分，安全性指標(biāo)為肝腎功能以及血常規(guī)。 結(jié)果 每例患者治療期中醫(yī)癥狀積分均較對(duì)照期有不同程度的減少（P < 0.05）；將5例患者中醫(yī)癥狀積分合并，治療期較對(duì)照期明顯改善（P < 0.05）。每例患者治療期24 h尿蛋白定量均較對(duì)照期減少（P < 0.05）；將5例患者24 h尿蛋白定量合并，治療期較對(duì)照期明顯減少（P < 0.05）。 結(jié)論 加味黃芪赤風(fēng)湯治療IgA腎病蛋白尿安全且有效，單病例隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)應(yīng)用于中醫(yī)臨床研究具有可行性。

[關(guān)鍵詞] 加味黃芪赤風(fēng)湯；IgA腎??；蛋白尿；單病例隨機(jī)對(duì)照

[中圖分類號(hào)] R692.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）01（a）-0095-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of Modified Huangqi Chifeng Decoction in the treatment of proteinuria due to IgA nephropathy. Methods The cases came from the Outpatient Department of Nephrology in Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences from December 2011 to December 2012. 5 cases of patients with IgA nephropathy with mild to moderate proteinuria， normal kidney function and syndrome of blood stasis due to qi deficiency were enrolled. By using single case randomized controlled design， Modified Huangqi Chifeng Decoction combined with Telmisartan was applied in the treatment period and single Telmisartan was applied in the control period. The efficacy indices were 24-hour urine protein quantification and TCM symptom scores， the safety indices were liver and kidney function and blood routine examination. Results The TCM symptom scores of each case in the treatment period were significantly reduced in different degrees compared with those of control period （P < 0.05）； after TCM symptom scores of 5 patients were integrated， the treatment period was significantly improved compared with those of control period （P < 0.05）. The 24-hour urine protein quantification of each patient in the treatment period was significantly lower than those of control period （P < 0.05）， after 24-hour urine protein quantification of 5 patients was integrated， the treatment period was significantly less than that of control period （P < 0.05）. Conclusion Modified Huangqi Chifeng Decoction in treatment of proteinuria due to IgA nephropathy is safe and effective， and it is feasible to use single case randomized control design in clinical research of TCM.

[Key words] Modified Huangqi Chifeng Decoction； IgA nephropathy； Proteinuria； Single case randomized controlled

IgA腎病是常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，以系膜區(qū)IgA沉積為主要特征，1986年最先由法國(guó)病理學(xué)家Berger和Hinglais報(bào)道[1]。研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病在世界范圍內(nèi)每年的發(fā)病率約為2.5/100 000[2]，國(guó)內(nèi)發(fā)病率約為43.45%，目前已成為最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病[3]。IgA腎病的治療包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、激素以及在嚴(yán)格控制血壓和蛋白尿基礎(chǔ)上應(yīng)用免疫抑制劑治療[4]。但是在臨床中，由于部分患者血壓耐受性差以及個(gè)體差異等原因，IgA腎病的現(xiàn)行治療方案受到了一些限制，因此，積極探討中醫(yī)藥在IgA腎病治療中的作用具有重要意義。黃芪赤風(fēng)湯由生黃芪、赤芍以及防風(fēng)三味藥組成，出自清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，藥味簡(jiǎn)少，配伍精當(dāng)，具有祛風(fēng)通絡(luò)、活血行滯之功[5]。張昱教授認(rèn)為黃芪赤風(fēng)湯與慢性腎臟病“虛”與“瘀”的特點(diǎn)相吻合，以黃芪赤風(fēng)湯加減處方治療IgA腎病蛋白尿，效果顯著[6-7]。因此，本研究采用單病例隨機(jī)對(duì)照（N-of-1）的試驗(yàn)方法，評(píng)價(jià)加味黃芪赤風(fēng)湯治療IgA腎病蛋白尿的效果。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來(lái)源于2011年12月～2012年12月就診于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）腎病科門診的5例IgA腎病患者，其中男2例，女3例，平均年齡（33.2±8.2）歲，1例男性患者、1例女性患者伴有高血壓。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

IgA腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《腎臟病學(xué)》[8]，中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]，辨證為脾腎氣虛，兼有血瘀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

腎穿病理診斷為IgA腎??；蛋白尿表現(xiàn)為輕到中度（尿蛋白定量0.5～2 g/24 h），伴或不伴有鏡下血尿；血肌酐處于正常值范圍之內(nèi)且腎小球?yàn)V過(guò)率≥90 mL/（min·1.73 m2）；中醫(yī)辨證為脾腎氣虛，兼有血瘀；年齡18～65歲；患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

正在服用激素和/或免疫抑制劑治療者；正在服用ACEI/ARB治療者；伴有其他嚴(yán)重疾病者，如嚴(yán)重感染、心肌纖維化、肺間質(zhì)纖維化等；精神異常、患有傳染病或妊娠者；已知對(duì)本藥物成分過(guò)敏及過(guò)敏體質(zhì)者。

1.5 方法

1.5.1 設(shè)計(jì)方案 采用N-of-1設(shè)計(jì)，研究共分3輪，每一輪按隨機(jī)數(shù)字表分組，決定治療方案。每輪分為治療期與對(duì)照期，每期4周，各期之間設(shè)1周為洗脫期，試驗(yàn)總計(jì)進(jìn)行30周?；颊咴谥委熎趹?yīng)用加味黃芪赤風(fēng)湯（顆粒劑）聯(lián)合替米沙坦治療，對(duì)照期僅應(yīng)用替米沙坦治療。

1.5.2 試驗(yàn)用藥 加味黃芪赤風(fēng)湯（生黃芪30 g、赤芍20 g、防風(fēng)10 g、金櫻子10 g、芡實(shí)10 g、穿山龍20 g、白花蛇舌草10 g等），中藥免煎顆粒由我院藥房提供，每日1劑，分早晚2次沖服。替米沙坦（商品名：美卡素，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：204538，規(guī)格：80 mg×7片），每天1片，早餐前服用。禁止應(yīng)用除試驗(yàn)藥物以外對(duì)蛋白尿有影響的中西醫(yī)藥物，例如，其他ACEI/ARB類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、雷公藤多苷片、正清風(fēng)痛寧片等。合并用藥：伴有高血壓病者，可加用CCB類或β受體阻斷劑，伴有水腫者，可加用中藥湯劑，以五苓散加味或口服速尿片。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 療效指標(biāo) 療效指標(biāo)包括中醫(yī)癥狀積分、24 h尿蛋白定量?；颊咭宰晕以u(píng)分的方式每日記錄中醫(yī)癥狀積分，中醫(yī)癥狀積分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)基于《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中的慢性腎炎癥狀分級(jí)量化表，辨證為脾腎氣虛，兼有血瘀。脾腎氣虛證主癥：腰脊酸痛，疲倦乏力，或浮腫，納少或脘脹；次癥：大便溏，尿頻或夜尿多，舌質(zhì)淡紅，有齒痕，苔薄白，脈細(xì)。血瘀證主癥：面色黧黑或晦暗；腰痛固定或呈刺痛；舌色紫暗或有瘀斑瘀點(diǎn)；次癥：肌膚甲錯(cuò)或肢體麻木，脈象細(xì)澀。根據(jù)癥狀正常、輕、中、重的不同程度分別計(jì)分，主癥為0、3、6、9分，次癥為0、1、2、3分。舌象及脈象不參與積分。收集患者24 h尿液標(biāo)本，應(yīng)用焦酚紅比色法檢測(cè)24 h尿蛋白定量，納入試驗(yàn)時(shí)記錄1次，每期試驗(yàn)后記錄1次。

1.6.2 安全性指標(biāo) 安全性指標(biāo)包括血常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能。納入試驗(yàn)時(shí)記錄1次，每期試驗(yàn)后記錄1次。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 5例患者不同階段中醫(yī)癥狀積分比較

5例患者治療期與對(duì)照期相比，中醫(yī)癥狀積分均有不同程度的下降，其中患者1、3、4在三輪均有改善（P < 0.05或P < 0.01），患者2、5在第二輪、第三輪有改善（P < 0.05或P < 0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 5例患者全部三輪中醫(yī)癥狀積分比較

將5例患者中醫(yī)癥狀積分的治療期和對(duì)照期合并后，5例患者兩期中醫(yī)癥狀積分比較，治療期優(yōu)于對(duì)照期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 5例患者全部三輪24 h尿蛋白定量比較

與對(duì)照期比較，5例患者在治療期24 h尿蛋白定量均有不同程度的下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 5例患者3輪治療期與對(duì)照期數(shù)據(jù)合并比較

數(shù)據(jù)合并后，治療期24 h尿蛋白定量及中醫(yī)癥狀積分均明顯低于對(duì)照期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 加味黃芪赤風(fēng)湯治療IgA腎病的安全性

5例患者在本研究中，每輪的血肌酐、肝功能均處于正常范圍，表明加味黃芪赤風(fēng)湯用于IgA腎病治療是安全的，不會(huì)增加患者肝腎功能藥損的風(fēng)險(xiǎn)。

3 討論

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用于臨床療效判定證據(jù)等級(jí)較高，但是實(shí)際操作困難，需要大樣本、多中心的觀察，并且嚴(yán)格的納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)忽略了患者的個(gè)體差異，實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推性差，尤其是在以辨證論治為精髓的中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用，仍有一定的局限性。N-of-1作為以患者為中心的個(gè)體化臨床試驗(yàn)研究方法發(fā)展迅速，引起了廣泛關(guān)注，N-of-1不斷發(fā)展完善，目前被認(rèn)為是以最科學(xué)的試驗(yàn)方法、切實(shí)地為每個(gè)患者謀取最大化利益的一種臨床試驗(yàn)研究方法[10]。N-of-1是對(duì)傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的革新，與中醫(yī)的個(gè)體化診療方案不謀而合，為中西醫(yī)的融通提供了一個(gè)切實(shí)可行的途徑，既保持了中醫(yī)特色，又能使個(gè)案研究上升到科學(xué)研究的高度，它使中醫(yī)藥臨床研究具有科學(xué)性的同時(shí)，更具有真實(shí)性和實(shí)用性，為中醫(yī)藥學(xué)研究提供新的思路[1-13]，在腎臟疾病研究中也有巨大潛力[14]。

本試驗(yàn)選擇尿蛋白定量在0.5～2.0 g/24 h之間且腎功能正常[腎小球?yàn)V過(guò)率≥90 mL/（min·1.73 m2）]的IgA腎病患者進(jìn)行研究，符合N-of-1的標(biāo)準(zhǔn)[15-16]：慢性病程且在一段時(shí)間內(nèi)病情相對(duì)較穩(wěn)定，醫(yī)患溝通融洽，患者可以長(zhǎng)期遵醫(yī)囑堅(jiān)持服藥。本研究分為3輪，采用隨機(jī)數(shù)字表確定隨機(jī)化方案[17]，5例患者治療期的中醫(yī)癥狀積分和24 h尿蛋白定量與對(duì)照期相比，均有明顯改善，將5例患者的數(shù)據(jù)合并后，治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示加味黃芪赤風(fēng)湯對(duì)IgA腎病患者的臨床癥狀和尿蛋白都有一定的療效。本研究5例患者均以加味黃芪赤風(fēng)湯為主方，根據(jù)不同的臨床癥狀加減用藥，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的本質(zhì)。全部5例患者，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，表明加味黃芪赤風(fēng)湯治療IgA腎病安全且有效，考慮可能與辨證施治運(yùn)用中藥配合西藥治療有關(guān)。endprint

IgA腎病的基本病機(jī)為正虛邪實(shí)，急性發(fā)作期主要為邪實(shí)，多辨證為外感風(fēng)熱證以及下焦?jié)駸嶙C，慢性持續(xù)期多辨證為肺脾氣虛證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證以及脾腎陽(yáng)虛證，且易兼有水濕、痰濕、濕熱、寒濕、血瘀、肝郁以及濁毒[18]。IgA腎病正氣不足主要表現(xiàn)為脾腎虧虛，脾不升清，腎失封藏，精微物質(zhì)下注從而出現(xiàn)蛋白尿；IgA腎病一般為慢性病程，久病入絡(luò)，可導(dǎo)致脈絡(luò)瘀阻；IgA腎病多繼發(fā)于上呼吸道感染，機(jī)體正虛邪侵，臟腑功能失調(diào)而致毒邪內(nèi)生；風(fēng)為陽(yáng)邪，其性開(kāi)泄，并且《傷寒論》提出“風(fēng)為百病之長(zhǎng)，中于項(xiàng)，則下太陽(yáng)，甚則入腎。毒邪首犯肌膚，久則病及于腎”，取類比象，風(fēng)邪激蕩，從而出現(xiàn)泡沫尿。張昱教授基于長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出IgA腎病“虛-風(fēng)-瘀-毒”的復(fù)雜病機(jī)網(wǎng)絡(luò)[19]，反映了IgA腎病病機(jī)的復(fù)雜性及其病機(jī)的總體演變過(guò)程，并在此病機(jī)認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，應(yīng)用其治療IgA腎病，臨床效果顯著。加味黃芪赤風(fēng)湯重用生黃芪益氣健脾補(bǔ)虛，金櫻子、芡實(shí)健脾固精，赤芍活血化瘀，白花蛇舌草清熱解毒利濕，穿山龍、防風(fēng)祛風(fēng)通絡(luò)，諸藥配伍，共奏益氣活血，祛風(fēng)解毒之功。研究發(fā)現(xiàn)，加味黃芪赤風(fēng)湯能夠減少脂多糖誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)腎小球系膜細(xì)胞外基質(zhì)中Ⅳ型膠原蛋白、纖維連接蛋白、層粘連蛋白的含量[20]，調(diào)節(jié)脂多糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶-2/金屬蛋白酶抑制劑-2比例的失調(diào)[21]，誘導(dǎo)炎癥增生中的腎小球系膜細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，減少細(xì)胞外基質(zhì)的積聚；可通過(guò)抑制腎小球系膜細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1/Smad信號(hào)通路的過(guò)度激活改善腎小球纖維化[22]。

本研究初步顯示了N-of-1應(yīng)用于中醫(yī)腎臟病臨床研究的可行性，并且證實(shí)了加味黃芪赤風(fēng)湯合并替米沙坦在改善IgA腎病患者蛋白尿及臨床癥狀方面的安全性和有效性。

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（收稿日期：2017-10-13 本文編輯：綦曉霞）endprint