血清生長(zhǎng)分化因子—15、C反應(yīng)蛋白在慢性阻塞性肺疾病中的表達(dá)水平

王善全+劉成洲+劉同祥

[摘要] 目的 觀察血清生長(zhǎng)分化因子-15及C反應(yīng)蛋白在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的表達(dá)水平及臨床意義。 方法 回顧性分析2015年2月～2017年5月在山東省臨朐縣人民醫(yī)院就診的239例COPD患者的臨床資料，根據(jù)病情分為穩(wěn)定期患者136例，急性期患者103例，同時(shí)選取健康體檢者80名，納入對(duì)照組。所有入選者進(jìn)行血清生長(zhǎng)分化因子-15及C反應(yīng)蛋白測(cè)定，觀察上述指標(biāo)在三組中的表達(dá)情況。同時(shí)描繪受試者工作曲線，對(duì)上述指標(biāo)在診斷COPD中的靈敏度、特異性等進(jìn)行分析。 結(jié)果 生長(zhǎng)分化因子-15及C反應(yīng)蛋白在對(duì)照組、COPD穩(wěn)定期組、COPD急性期組中依次升高，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)義（P < 0.01）。生長(zhǎng)分化因子-15診斷COPD急性期的曲線下面積為0.79（95%CI：0.61～0.89，P < 0.01），診斷準(zhǔn)確率為72%。C反應(yīng)蛋白診斷COPD急性期的曲線下面積為0.66（95%CI：0.51～0.76，P < 0.01），診斷準(zhǔn)確率為61%。 結(jié)論 GDF-15和CRP在COPD患者中的表達(dá)水平明顯升高，并與病情嚴(yán)重程度相關(guān)；GDF-15在診斷COPD中的準(zhǔn)確性要高于CRP。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾?。簧L(zhǎng)分化因子-15；C-反應(yīng)蛋白；受試者工作曲線

[中圖分類號(hào)] R563 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）01（a）-0068-04

[Abstract] Objective To observe the expression level and clinical significance of serum growth differentiation factor-15 and C reactive protein in chronic obstructive pulmonary disease. Methods From February 2015 to May 2017 in 239 cases of COPD patients in Linqu People's Hospital of Shandong Province. Grouped according to the patient's condition： 136 stable patients， 103 cases of patients in acute stage at the same time， 80 healthy volunteers were selected as control group. All patients were selected for determination of serum growth differentiation factor -15 and C reactive protein， the expression levels of the above indexes in the three groups were analyzed. The ROC curve was used to analyze the sensitivity and specificity of the above indexes in the diagnosis of COPD. Results Growth differentiation factor-15 and C reactive protein in the control group， stable COPD group， acute COPD group were significantly increased， the difference between the three groups are statistically significant （P < 0.01）. The area of growth differentiation factor-15 in the diagnosis of acute COPD curve was 0.79 （95%CI： 0.61-0.89， P < 0.01）， the diagnostic accuracy was 72%. The area under the curve of C reactive protein in the diagnosis of acute COPD was 0.66 （95%CI： 0.51-0.76， P < 0.01）， and the diagnostic accuracy was 61%. Conclusion The expression levels of GDF-15 and CRP in patients with CRP are significantly increased， and positively correlated with the severity of the disease， the accuracy of GDF-15 in the diagnosis of COPD is higher than that of CRP.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Growth differentiation factor-15； C-reactive protein； Receiver operating curve

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種持續(xù)性、進(jìn)行性以氣流受限為特征的呼吸道疾病，是世界范圍內(nèi)發(fā)病及死亡最高的疾病之一[1]。COPD的發(fā)生、發(fā)展有多種炎性因子參與其中，屬于一種慢性氣道炎性疾病[2]。COPD急性期和穩(wěn)定期的治療及預(yù)后存在顯著差異，目前臨床上對(duì)于COPD的分期主要以患者的癥狀為主，尚缺乏客觀的檢驗(yàn)指標(biāo)。生長(zhǎng)分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）家族的成員之一，是由巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，在正常人體內(nèi)僅有少量表達(dá)，但在氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)及缺血缺氧等條件下可大量表達(dá)，GDF-15在心力衰竭、急性肺栓塞患者血清中顯著升高，常作為輔助診斷上述疾病的標(biāo)志物[3]。然而，目前對(duì)于GDF-15與COPD的關(guān)系及表達(dá)情況，鮮有報(bào)道。本研究通過對(duì)GDF-15、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）在COPD患者中的表達(dá)情況進(jìn)行研究，探討其在COPD診斷中的臨床價(jià)值。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月～2017年5月在山東省臨朐縣人民醫(yī)院就診的239例COPD患者，所有患者經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并由患者或其家屬簽署知情同意書。COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2013年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行。排除癌癥、嚴(yán)重肝腎功能不全、心力衰竭、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張患者。根據(jù)病情不同，有136例患者進(jìn)入穩(wěn)定期COPD組，有103例患者進(jìn)入急性期COPD組。同時(shí)選取我院健康體檢者80名作為對(duì)照組。三組患者年齡、性別比、吸煙史、高血壓、糖尿病、體重指數(shù)（BMI）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 觀察指標(biāo)

所有研究對(duì)象均空腹抽取外周靜脈血10 ml，自然靜置45 min后，應(yīng)用離心機(jī)3000 r/min離心15 min，收集血清進(jìn)行血常規(guī)、CRP、GDF-15的測(cè)定。血常規(guī)檢測(cè)采用美國(guó)通用公司的細(xì)胞自動(dòng)分析儀進(jìn)行。CRP檢測(cè)采用日本AU-640自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行，方法為免疫比濁法。GDF-15的測(cè)定采用ELISA法，試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司，使用美國(guó)全自動(dòng)酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，三組比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；GDF-15、CRP對(duì)COPD診斷的特異性、靈敏度等則通過描繪ROC曲線進(jìn)行分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較

血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在對(duì)照組、COPD穩(wěn)定期、COPD急性期依次升高，但是三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 三組患者CRP表達(dá)水平的比較

CRP在對(duì)照組中為（2.92±1.51）mg/L，COPD穩(wěn)定期患者為（7.81±3.57）mg/L，COPD急性期患者為（13.21±9.64）mg/L，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)義（P < 0.05）。見圖1。

2.3 三組患者GDF-15表達(dá)水平的比較

GDF-15在對(duì)照組中為（0.61±0.12）μg/L，COPD穩(wěn)定期為（1.81±0.25）μg/L，COPD急性期為（2.31±0.27）μg/L，三組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見圖2。

2.4 GDF-15及CRP在COPD診斷中的價(jià)值的比較

通過ROC曲線可知，GDF-15診斷COPD的最佳臨界值為0.87μg/L，其在COPD急性期診斷的AUC為0.79（95%CI：0.61～0.89，P < 0.01），診斷準(zhǔn)確率為72%。CRP診斷COPD的最佳臨界值為0.77mg/L，其在COPD急性期診斷的AUC為0.66（95%CI：0.51～0.76，P < 0.01），診斷準(zhǔn)確率為61%。

3 討論

COPD屬于一種氣道炎性疾病，可分為穩(wěn)定期和急性期。COPD急性期患者病情進(jìn)展迅速，死亡率較穩(wěn)定期顯著增加，因此積極預(yù)防穩(wěn)定期患者的病情向急性期發(fā)展，顯得尤為重要。在臨床上，COPD的診斷尚缺乏有效的檢驗(yàn)指標(biāo)。臨床上常用的炎性指標(biāo)有白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP等。一般血常規(guī)檢測(cè)，通過白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，?？蓪?duì)患者炎癥情況作初步判斷。但是血常規(guī)檢測(cè)臨床波動(dòng)及差異較大，其特異性及靈敏度均較低，不能準(zhǔn)確反映患者的真實(shí)情況。在本研究中三組患者血常規(guī)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即通過血常規(guī)檢測(cè)不能反映COPD的發(fā)病狀態(tài)。CRP是由肝臟產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，在健康人群中，CRP的含量很低，但在機(jī)體受到感染時(shí)顯著升高，可在短時(shí)間內(nèi)快速升高，與感染程度呈正相關(guān)。CRP主要由5個(gè)相同的非共價(jià)鍵結(jié)合而成，屬于對(duì)稱結(jié)構(gòu)的原聚體，分子量為23 kD，同時(shí)屬于正五聚蛋白家族[5]。研究指出，CRP的游離端含有鈣離子和膽堿磷酸的特異性結(jié)合位點(diǎn)，同時(shí)還含有FcRⅠ和FcRⅡ的結(jié)合位點(diǎn)，能在機(jī)體急性炎癥的反應(yīng)中發(fā)揮高效的蛋白水解抑制作用，是急性炎癥的重要評(píng)估標(biāo)識(shí)之一[6]。但是CRP屬于一種非特異性炎癥標(biāo)志物，其結(jié)果易受其他因素干擾。其反應(yīng)COPD穩(wěn)定期向急性期的發(fā)展的準(zhǔn)確性仍有待進(jìn)一步提高。有研究認(rèn)為，高敏C反應(yīng)蛋白聯(lián)合降鈣素原檢測(cè)可提高COPD診斷的準(zhǔn)確性，但尚缺乏大樣本臨床觀察予以證實(shí)[7]。

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族的重要成員之一，其前原蛋白是一個(gè)約40 kD的前肽單體，共含氨基酸 308 個(gè)，N 端含疏水性信號(hào)肽，保守的蛋白酶水解位點(diǎn)和胱氨酸結(jié)構(gòu)域分別位于中間和C端。研究發(fā)現(xiàn)GDF-15在正常人體中含量極低，不同性別人群含量無明顯差異[8]。但在缺氧、缺血、心臟負(fù)荷加重及炎性反應(yīng)中，GDF-15呈高水平表達(dá)，并發(fā)揮抗炎性反應(yīng)、抗組織損害等保護(hù)性調(diào)節(jié)作用[9-11]。GDF-15常作為反映心血管異常的一種指標(biāo)[12-18]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)肺組織及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞在病理狀態(tài)下可產(chǎn)生高水平的GDF-15。體外實(shí)驗(yàn)證明炎癥因子、氧化應(yīng)激及缺氧等刺激均能誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生GDF-15[19]。Martinez等[20]研究發(fā)現(xiàn)處于高水平GDF-15的人群發(fā)生心肺血管意外事件的風(fēng)險(xiǎn)是低水平者的3倍。Huseba等[21]指出，GDF-15的表達(dá)水平與COPD、肺栓塞等密切相關(guān)，并與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為評(píng)估病情嚴(yán)重程度及指導(dǎo)預(yù)后的一項(xiàng)敏感指標(biāo)。在本研究中，GDF-15在對(duì)照組、COPD穩(wěn)定期患者及急性期患者中依次升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），也證實(shí)了上述理論。而通過描繪患者的ROC曲線，本研究發(fā)現(xiàn)GDF-15對(duì)COPD急性期的診斷特異性為65%，靈敏度為79%，診斷準(zhǔn)確率為72%。均較CRP要高。endprint

綜上所述，本研究認(rèn)為CRP可輔助診斷COPD的發(fā)病狀態(tài)，但準(zhǔn)確性較低。GDF-15作為COPD獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子已被相關(guān)研究予以證實(shí)。它比CRP更能全面的反映COPD患者機(jī)體的病例生理變化，可作為一項(xiàng)敏感指標(biāo)用于COPD病情嚴(yán)重程度的評(píng)估及預(yù)后指導(dǎo)。

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（收稿日期：2017-10-24 本文編輯：任 念）endprint