慢性腎臟病—礦物質(zhì)和骨異常的臨床研究進(jìn)展

劉桂萍+張林+張國領(lǐng)

[摘要] 慢性腎臟病是威脅人類健康的一類重大疾病，其發(fā)病率高，并發(fā)癥多，后果嚴(yán)重。如何早期診斷和處理好慢性腎臟病患者的各種并發(fā)癥是臨床工作者面臨的一項(xiàng)重要而又艱巨的工作。慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常是慢性腎臟病并發(fā)癥之一，隨著對其病理生理機(jī)制研究的深人和循證醫(yī)學(xué)研究的不斷積累，其診斷治療越來越受到臨床重視。本文就慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常的發(fā)生機(jī)制、臨床評估、治療措施等方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為提高臨床診療水平提供有益參考。

[關(guān)鍵詞] 慢性腎臟??；礦物質(zhì)和骨異常；繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)；鈣磷代謝紊亂；高磷血癥

[中圖分類號] R692 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）01（c）-0034-04

[Abstract] Chronic kidney disease （CKD） is one of the most important diseases threatening human health. Its incidence is high， its complications are numerous， and its consequences are serious. How to early diagnose and deal with all kinds of complications of CKD patients is an important and difficult task for clinical workers. Chronic kidney disease - mineral and bone disorder （CKD-MBD） is one of the complications of CKD. With the deep study of its pathophysiological mechanism and the continuous accumulation of evidence-based medicine research， the diagnosis and treatment of CKD-MBD have been paid more and more attention. This article reviews the latest research progress on the pathogenesis， clinical assessment and treatment measures of CKD-MBD， in order to provide a useful reference for improving the level of clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Chronic kidney disease； Mineral and bone disorder； Secondary hyperparathyroidism； Disturbance of calcium-phosphorus metabolism； Hyperphosphatemia

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是威脅人類健康的一類重大疾病，其發(fā)病率高，并發(fā)癥多，后果嚴(yán)重。CKD患者占世界人口的十分之一，我國成年人群中CKD的患病率為10.8%，據(jù)此估計(jì)我國現(xiàn)有成年CKD患者1.2億，而CKD的知曉率僅為12.5%，其中大部分CKD患者沒有得到及時(shí)的診斷和治療[1]。顯然，CKD已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生問題。

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（chronic kidney dis?ease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）是CKD并發(fā)癥之一，隨著對其病理生理機(jī)制研究的深人和循證醫(yī)學(xué)研究的不斷積累，其診斷治療越來越受到臨床重視。CKD-MBD是一種由CKD所致骨和礦物質(zhì)代謝異常引起的系統(tǒng)性疾病，并有以下一種或多種表現(xiàn)：鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）、維生素D代謝異常；骨轉(zhuǎn)換、骨礦化、骨體積、骨強(qiáng)度或骨線性生長異常；血管系統(tǒng)或其他軟組織鈣化[2]。由于CKD具有漸進(jìn)發(fā)展的特點(diǎn)，因此，相關(guān)指標(biāo)的早期和動(dòng)態(tài)監(jiān)測是CKD-MBD預(yù)防和治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。關(guān)于CKD-MBD的臨床研究較多，國內(nèi)外均有相應(yīng)的診治指南，近年來研發(fā)出了許多新的治療藥物，這些都有待進(jìn)一步推廣和應(yīng)用于臨床。

1 CKD-MBD的發(fā)生機(jī)制

CKD-MBD的病理生理學(xué)改變主要包括成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）增多、血磷升高、活性維生素D[1，25-羥基維生素D（1，25-（OH）2D）]減少、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）以及Klotho蛋白減少等。

FGF23是一種調(diào)節(jié)鈣磷代謝的細(xì)胞因子，主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌，對血清磷、活性維生素D、PTH水平進(jìn)行調(diào)節(jié)。其生物作用通過FGF23受體介導(dǎo)產(chǎn)生，而FGF23受體具有組織特異性，僅存在于腎臟、甲狀旁腺。在CKD早期，通過下調(diào)鈉磷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白降低近端腎小管的磷重吸收、通過調(diào)節(jié)維生素D代謝酶降低1，25-（OH）2D水平減少腸道的磷吸收，從而避免高磷血癥。在CKD晚期，F(xiàn)GF23作用減弱，隨之產(chǎn)生高磷血癥、1，25-（OH）2D水平降低和低鈣血癥，最終導(dǎo)致SHPT[3-4]。

鈣磷代謝受多種因素影響，包括小腸對鈣磷的吸收和分泌，腎臟對鈣磷的排泄和重吸收，以及鈣磷從骨骼內(nèi)釋放和鈣磷在骨骼內(nèi)沉積等，PTH、維生素D等均參與鈣磷平衡的調(diào)節(jié)。腎臟對磷的濾過能力下降導(dǎo)致其在體內(nèi)潴留是CKD患者發(fā)生高磷血癥的最根本原因。隨著CKD進(jìn)展，腎小球?yàn)V過能力下降，尿磷排泄減少，血磷增高。高磷血癥促使骨吸收增加，導(dǎo)致磷進(jìn)一步從骨骼釋放到細(xì)胞外液，血磷繼續(xù)增高。持續(xù)性高磷血癥最終可導(dǎo)致異位鈣化、SHPT。磷代謝受PTH、1，25-（OH）2D、FGF23三種激素的調(diào)控，F(xiàn)GF23可以抑制腎小管對磷的重吸收以及1，25-（OH）2D的合成而形成負(fù)磷平衡狀態(tài)，同時(shí)，F(xiàn)GF23也有降低PTH水平的作用，三種激素之間相互影響[5]。相關(guān)研究提示，人體內(nèi)50%～60%的鎂位于骨組織中，約95%的鎂離子通過腎小管被重吸收，鎂離子具有多重細(xì)胞功能，因此，鎂代謝與CKD-MBD密切相關(guān)[6]。endprint

活性維生素D是一種具有生物活性的激素，以1，25-（OH）2D的形式存在，在維生素D受體（VDR）的介導(dǎo)下發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，具有促小腸對鈣磷的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)、促溶骨和成骨以及促腎小管對鈣磷的重吸收作用。FGF23通過調(diào)控羥化酶基因的表達(dá)與1，25-（OH）2D產(chǎn)生相互作用，最終影響VDR的水平和活性維生素D的轉(zhuǎn)化。隨著維生素D水平趨于不足、缺乏，會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨折和跌倒風(fēng)險(xiǎn)升高、對抗骨吸收藥物的反應(yīng)下降、SHPT、骨軟化癥、低鈣血癥等[7]。

PTH是調(diào)節(jié)骨代謝、維持血清鈣磷正常代謝的重要激素。腎單位減少引起高磷血癥、1，25-（OH）2D水平降低和低鈣血癥，三者共同作用導(dǎo)致SHPT，表現(xiàn)為PTH水平異常升高和甲狀旁腺組織異常增生。持續(xù)性高PTH水平影響成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致高轉(zhuǎn)化性骨病，骨吸收增加。異常甲狀旁腺增生影響VDR和鈣敏感受體表達(dá)效應(yīng)，使甲狀旁腺細(xì)胞對活性維生素D和血鈣的敏感性降低，進(jìn)一步加重鈣磷代謝紊亂及高PTH水平[8-9]。

Klotho基因是一種與衰老相關(guān)的基因，主要表達(dá)于腎臟和甲狀旁腺，以Klotho蛋白的形式存在。相關(guān)研究提示，Klotho蛋白可結(jié)合成FGF23共同受體，從而形成FGF23-Klotho調(diào)節(jié)機(jī)制，同時(shí)Klotho蛋白還具有抗血管鈣化的效應(yīng)。隨著CKD的進(jìn)展，Klotho蛋白水平進(jìn)行性下降，從而影響FGF23-Klotho調(diào)節(jié)機(jī)制對礦物質(zhì)以及PTH的調(diào)節(jié)作用，最終導(dǎo)致高磷血癥、SHPT的發(fā)生。因此，Klotho蛋白不僅是CKD早期腎損害的生物標(biāo)志，對CKD的進(jìn)展及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展也起著關(guān)鍵作用[10-11]。

血清骨硬化蛋白（SOST）是近期被研究關(guān)注的一種骨代謝調(diào)節(jié)因子。研究提示，SOST通過與PTH的關(guān)聯(lián)作用參與骨合成代謝過程，還可能是對抗血管鈣化進(jìn)展的保護(hù)性因素。SOST的作用機(jī)制和臨床檢測價(jià)值有待進(jìn)一步研究證實(shí)[12]。

綜上所述，CKD-MBD的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，隨著CKD病程進(jìn)展，多種因素相互作用，最終導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂、SHPT、骨骼成分與結(jié)構(gòu)改變及軟組織鈣化。

2 CKD-MBD的臨床診斷

CKD-MBD的臨床診斷基于CKD的病情進(jìn)展和CKD-MBD的病理變化，診斷依據(jù)主要包括實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)變化、血管或其他軟組織的鈣化以及骨密度檢查和骨活檢的異常[13]。

2.1 生化指標(biāo)的監(jiān)測和評估

關(guān)于生化指標(biāo)的監(jiān)測時(shí)機(jī)和監(jiān)測頻率應(yīng)根據(jù)CKD進(jìn)展速度和血清鈣、磷、ALP、全段甲狀旁腺激素（iPTH）、1，25-（OH）2D、FGF23水平是否異常以及嚴(yán)重程度來決定，從而監(jiān)測病情變化趨勢、療效及藥物不良反應(yīng)[14-16]。

2.2 骨檢測和評估

骨活檢可作為CKD-MBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不必作為常規(guī)檢查，骨密度測定可作為輔助檢查，以檢測和評估骨損害。骨損害的嚴(yán)重程度可以血清ALP、iPTH水平來評估，指標(biāo)的顯著升高或降低可預(yù)測可能的骨轉(zhuǎn)化類型[17-19]。

2.3 血管鈣化的檢測和評估

腹部X線片、超聲心動(dòng)圖、電子束CT及多層螺旋CT可檢測和評估血管、心臟瓣膜的鈣化情況[20]。

3 CKD-MBD的臨床治療

CKD-MBD的治療原則包括：降低高血磷，維持正常血鈣；控制SHPT；預(yù)防和治療血管鈣化；治療骨質(zhì)疏松[13]。

3.1 降低高血磷，維持正常血鈣

主要治療措施（“三D”原則）包括[21-22]：①控制飲食，限制磷的攝入。②合理使用磷結(jié)合劑。③充分透析，個(gè)體化調(diào)整透析方案。

磷的主要來源是飲食，通過控制飲食中磷的攝入對預(yù)防和治療高磷血癥非常重要，應(yīng)作為首要措施。措施包括：限制攝入蛋白質(zhì)的總量，選擇適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)種類與來源，限制含磷的食物添加劑和某些高磷食物的攝入。

磷結(jié)合劑的選擇應(yīng)基于以下因素：血鈣及PTH水平，是否存在無動(dòng)力性骨病和/或血管鈣化，藥物的作用效果及其不良反應(yīng)。目前所使用的磷結(jié)合劑主要包括含鈣磷結(jié)合劑（常用藥物有碳酸鈣和醋酸鈣）、非含鈣磷結(jié)合劑（常用藥物有司維拉姆和碳酸鑭）以及含鋁磷結(jié)合劑。在使用含鈣磷結(jié)合劑的過程中，需密切監(jiān)測血鈣水平，同時(shí)應(yīng)監(jiān)測血磷及iPTH水平，以便調(diào)整藥物劑量。在使用非含鈣磷結(jié)合劑時(shí)應(yīng)注意藥物的適用人群及藥物不良反應(yīng)，避免在藥物禁忌人群中使用，同時(shí)注意藥物所影響指標(biāo)的監(jiān)測。在使用含鋁磷結(jié)合劑時(shí)，應(yīng)注意鋁的體內(nèi)蓄積作用，避免導(dǎo)致透析相關(guān)性腦病、小細(xì)胞貧血、骨軟化和肌無力等不良反應(yīng)[23-24]。

對于CKD 5D期患者，在充分透析的基礎(chǔ)上應(yīng)選擇合適鈣離子濃度的透析液，進(jìn)行個(gè)體化的治療方案調(diào)整。

CKD 3～5期患者血磷目標(biāo)值為0.87～1.45 mmol/L，CKD 5D期患者血磷目標(biāo)值為1.13～1.78 mmol/L；CKD 3～5D期患者血鈣目標(biāo)值為2.10～2.50 mmol/L。

3.2 控制SHPT

主要治療措施包括：①控制高磷血癥，維持正常血清鈣水平；②合理使用活性維生素D及類似物；③鈣受體激動(dòng)劑；④甲狀旁腺切除術(shù)。

在積極控制高血磷、低血鈣和維生素D不足的基礎(chǔ)上，如果CKD 3～5D期患者iPTH進(jìn)行性升高并持續(xù)高于正常上限，可使用活性維生素D及類似物，常用的有骨化三醇、帕立骨化醇、阿法骨化醇、度骨化醇、氟骨化醇以及馬沙骨化醇等，具有降低iPTH水平、抑制甲狀旁腺組織增生等作用，是治療SHPT的優(yōu)選藥物。在使用中其劑量應(yīng)根據(jù)iPTH、血磷、血鈣水平進(jìn)行調(diào)整[25-27]。

鈣受體激動(dòng)劑，常用藥物西那卡塞，模仿細(xì)胞外鈣離子對甲狀旁腺細(xì)胞的作用，增加鈣受體的敏感性，降低PTH的同時(shí)降低血鈣、血磷，抑制或減緩甲狀旁腺增生。使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測血鈣水平，以避免低血鈣的危險(xiǎn)[28]。endprint

CKD 5D期合并藥物治療無效的SHPT患者可行甲狀旁腺切除術(shù)。手術(shù)方式主要有三種：甲狀旁腺全切除+自體移植術(shù)（PTX+AT）、甲狀旁腺次全切除術(shù)（sPTX）和甲狀旁腺全切除術(shù)（tPTX）。

CKD3-5D期患者iPTH理想目標(biāo)值為150～300 pg/mL，基礎(chǔ)目標(biāo)值為130～600 pg/mL，即維持于正常上限的2～9倍。

3.3 預(yù)防和治療血管鈣化

主要防治措施包括：①防治高血磷癥；②防治高血鈣癥；③防治SHPT。

以上治療應(yīng)基于降低血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)選擇。合并血管鈣化的高血磷癥患者應(yīng)使用非含鈣磷結(jié)合劑；持續(xù)高血鈣癥患者不適用含鈣磷結(jié)合劑；長期使用活性維生素D及類似物應(yīng)監(jiān)測血鈣磷水平[29-30]。

3.4 治療骨質(zhì)疏松

主要治療措施包括：①基礎(chǔ)治療：包括均衡膳食、合理運(yùn)動(dòng)、慎用藥物、增強(qiáng)防護(hù)；②藥物治療，包括雙膦酸鹽、活性維生素D及類似物、降鈣素等。

雙膦酸鹽是抗骨吸收的一類新藥。常用藥物包括第一代的依替膦酸鈉，第二代的氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉及第三代的阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉以及伊本膦酸鈉等。相關(guān)研究提示，雙膦酸鹽對于CKD伴骨質(zhì)疏松癥的治療有效，優(yōu)于單用鈣劑，且安全性較好[31]。

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量下降、骨微結(jié)構(gòu)損壞、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。與特發(fā)性骨質(zhì)疏松不同，該定義適用于CKD 1～2期患者及CKD 3期iPTH在正常范圍伴骨密度降低和/或有骨折高風(fēng)險(xiǎn)的患者。對CKD 3～5D期患者伴有骨密度降低和/或脆性骨折的患者，應(yīng)稱為CKD-MBD伴低骨密度，治療前需要進(jìn)一步行骨活檢確定[32]。

CKD患者骨質(zhì)疏松治療的時(shí)機(jī)應(yīng)基于確診的骨質(zhì)疏松和/或高骨折風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生在使用雙膦酸鹽藥物時(shí)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者健康狀況，關(guān)注藥物安全性問題，警惕相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，針對不同狀況調(diào)整治療方案，避免或減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 CKD-MBD的研究方向

CKD-MBD是CKD患者發(fā)生的系統(tǒng)性疾病，其臨床診斷治療非常復(fù)雜，飲食控制、生活方式、藥物選擇、透析方案調(diào)整、治療達(dá)標(biāo)和藥物不良反應(yīng)的協(xié)調(diào)以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的考量無不給CKD-MBD的治療和患者的管理提出了更高的要求。

目前，關(guān)于CKD-MBD的臨床診療規(guī)范主要參考美國腎臟病基金會(huì)（NKF）于2003年制定的K/DOQI指南[33]、改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）于2009年發(fā)布的KDIGO指南[34]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)專家組于2013年制訂了《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》[13]。基于我國CKD-MBD診斷和治療的現(xiàn)狀，有必要在以上指南或指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，加大對CKD-MBD基礎(chǔ)知識和基本概念的普及，開展更多的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究，建立健全其臨床診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)，制訂出達(dá)標(biāo)范圍，規(guī)范治療方法。

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（收稿日期：2017-10-22 本文編輯：李岳澤）endprint