人類子宮移植發(fā)展概述

汪冬霜，諸海燕，周凱

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦科，浙江 溫州 325015）

子宮移植（uterus transplantation，UTx）是一種新型的提高生活質(zhì)量的手術(shù)方式，是絕對(duì)性子宮因素不孕（absolute uterine factor infertility，AUFI）婦女潛在的治療方法。在全球范圍內(nèi)大約有150萬(wàn)名婦女患有AUFI[1]，該類患者通常會(huì)選擇領(lǐng)養(yǎng)或者代孕的方式來(lái)?yè)碛泻蟠Ｈ欢?，由于宗教、倫理和法律?wèn)題，她們并不都能如愿。在許多國(guó)家，如日本和瑞典，代孕受到嚴(yán)重限制甚至被禁止[2]。領(lǐng)養(yǎng)只能確定法律意義上的母子關(guān)系，不孕夫婦仍然不能擁有真正屬于自己的孩子，UTx可以幫助那些由于先天性和后天性子宮因素不孕婦女重新獲得生育的權(quán)利。來(lái)自瑞典的首次完成UTx的Brannstrom醫(yī)師強(qiáng)調(diào)，與代孕相比，UTx具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：她們能親身經(jīng)歷妊娠，體會(huì)胎兒在體內(nèi)逐漸長(zhǎng)大的喜悅，同時(shí)不會(huì)出現(xiàn)代孕時(shí)遇到的問(wèn)題，如出現(xiàn)遺傳學(xué)父母和生物學(xué)父母的爭(zhēng)議，以及對(duì)后代心理方面的影響。最近的一項(xiàng)關(guān)于UTx的研究[3]表明，20%的AUFI患者不考慮領(lǐng)養(yǎng)或代孕，盡管UTx存在風(fēng)險(xiǎn)及不確定性，但仍有60%的患者對(duì)UTx感興趣。筆者就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于人類UTx的研究報(bào)道進(jìn)行綜述。

1 UTx的適應(yīng)證

1.1 先天性因素 先天性子宮發(fā)育異常發(fā)生率占育齡婦女的2%～3%，其中Mayer-Rokitansky-Küer-Hauser綜合征（MRKHS）發(fā)生率占0.4%～1.5%。MRKHS是指一組具有正常核型（46，XX），第二性征發(fā)育正常，但先天性無(wú)子宮和上2/3陰道發(fā)育不全的生殖道畸形癥候群。該綜合征占苗勒管畸形的比例小于3%，每4 500名女性中大約就有1例為MRKH綜合征患者[4]。MRKHS分3種亞型：①典型形式：無(wú)其他生殖器畸形（約占50%）；②非典型形式：同時(shí)伴有腎臟系統(tǒng)相關(guān)畸形（約占20%）；③嚴(yán)重形式：同時(shí)伴有腎臟和骨骼畸形（約占30%），這種類型也稱為MURCS（苗勒管發(fā)育不良、腎發(fā)育不全和頸胸體節(jié)發(fā)育不良）[5]。目前研究認(rèn)為，MRKHS是人類UTx最主要的適應(yīng)證。

1.2 后天性因素 Asherman綜合征見(jiàn)于人工流產(chǎn)過(guò)度刮宮或結(jié)核性子宮內(nèi)膜炎，占女性不孕患者的1.5%～3%。此類患者約有50%會(huì)出現(xiàn)不孕，約40%易發(fā)生流產(chǎn)。雖經(jīng)宮腔鏡粘連松解術(shù)后仍有10%～70%的患者不能生育，且不孕率與術(shù)前粘連程度成正比[6]。

此外，后天性子宮因素不孕還包括因子宮肌瘤、產(chǎn)后出血、子宮破裂、胎盤植入或盆腔惡性腫瘤（如早期宮頸癌）等行子宮切除術(shù)。還有少數(shù)患者見(jiàn)于放療后（全身照射或盆腔照射），放療使子宮體積不可逆地顯著減小，而導(dǎo)致無(wú)法懷孕或增加妊娠丟失率[7-8]。

2 人類UTx手術(shù)發(fā)展史

2.1 沙特阿拉伯醫(yī)療團(tuán)隊(duì) 2000年，沙特阿拉伯的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)率先開(kāi)展了人體UTx手術(shù)[9]。受者為一名因產(chǎn)后大出血而行子宮切除的26歲女性，供者為一名46歲婦女（因雙側(cè)良性卵巢腫瘤而行卵巢、子宮切除術(shù)）。活體子宮手術(shù)時(shí)，由于很難獲得足夠長(zhǎng)度的血管蒂，故術(shù)中采用受者的大隱靜脈延長(zhǎng)吻合供者子宮血管與受者髂外血管。術(shù)后免疫抑制治療的同時(shí)應(yīng)用激素替代治療后有2次撤退性出血。遺憾的是術(shù)后3個(gè)月，該患者因子宮壞死而不得不將移植的子宮切除，可能術(shù)中對(duì)子宮韌帶的處理不夠充分，導(dǎo)致供血血管痙攣和血栓形成，造成子宮壞死、移植失敗。

2.2 土耳其醫(yī)療團(tuán)隊(duì) 2011年，一名21歲的MRKHS患者從已故的22歲捐獻(xiàn)者那里獲得了子宮[10]。術(shù)中供者的髂內(nèi)動(dòng)靜脈與受者的髂外動(dòng)靜脈端側(cè)吻合，手術(shù)持續(xù)約6 h，術(shù)后給予胸腺球蛋白、潑尼松龍、霉酚酸酯和他克莫司等免疫抑制治療，術(shù)后20 d出現(xiàn)月經(jīng)。隨后，患者多次進(jìn)行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET），但僅有2次成功受孕，其中一次為生化妊娠，另外一次系宮內(nèi)妊娠，但于孕8周自然流產(chǎn)。目前，移植的子宮仍存在于受者體內(nèi)[11]。該患者未能獲得良好妊娠結(jié)局的原因尚不明確，移植前未能證實(shí)供者子宮是否有正常妊娠能力可能是一個(gè)重要因素，也可能與患者的甲狀腺功能亢進(jìn)和高同型半胱氨酸血癥有關(guān)。此外，該例MRKHS患者在UTx前通過(guò)回腸成形術(shù)來(lái)重建陰道，其對(duì)胚胎植入的影響尚未明確。

2.3 瑞典醫(yī)療團(tuán)隊(duì) 瑞典某醫(yī)療團(tuán)隊(duì)于2013年先后進(jìn)行了9例UTx，均來(lái)自活體供者[12]。9名受者中8名為MRKHS患者。所有患者在移植前均需要服用一定時(shí)間的免疫抑制劑以觀察藥物的影響。由于移植的子宮并不與輸卵管相連，因此在進(jìn)行UTx前，還需要通過(guò)IVF冷凍保存至少10個(gè)胚胎以利于UTx后進(jìn)行胚胎移植。子宮捐獻(xiàn)者中，5位系受者的母親（50～58歲），3位系受者的親屬[姨母（54歲）、姐姐（37歲）、婆婆（62歲）]，另外1名來(lái)自受者的朋友（61歲）。其中有5位捐獻(xiàn)者已絕經(jīng)。所有捐獻(xiàn)者在生育年齡都至少有1次正常的妊娠。對(duì)于已絕經(jīng)的捐獻(xiàn)者在子宮移植前需要進(jìn)行2～3個(gè)月的人工周期以確保其有正常的月經(jīng)周期[13]。

供者子宮切除術(shù)包括分離子宮與雙側(cè)血管蒂、髂內(nèi)動(dòng)靜脈以及子宮靜脈[12]。由于輸尿管與子宮動(dòng)靜脈的復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)，對(duì)捐獻(xiàn)者實(shí)行的手術(shù)時(shí)間遠(yuǎn)超過(guò)預(yù)期，均大于10 h。但預(yù)后大部分良好，住院時(shí)間僅為6 d。僅有1例在子宮切除后2周被診斷為輸尿管陰道瘺（Clavien Dindo IIIb并發(fā)癥），但在3個(gè)月后成功修復(fù)[13]。受者的移植手術(shù)持續(xù)4～6 h，包括供者子宮血管與受者髂外血管端側(cè)吻合，連續(xù)縫合供者陰道與受者陰道上段和供者子宮韌帶與受者盆腔預(yù)置的對(duì)應(yīng)部分縫合。在圍手術(shù)期使用胸腺球蛋白，最初6個(gè)月的免疫抑制方案采用糖皮質(zhì)激素（使用1周后停藥）、霉酚酸酯和他克莫司。

術(shù)后6個(gè)月結(jié)果顯示[12]：7例患者的子宮保持良好狀態(tài)，1～2個(gè)月內(nèi)便開(kāi)始有規(guī)律的月經(jīng)周期，2例患者移植的子宮被移除。其中，1例患者是在移植后3 d，由于雙側(cè)子宮動(dòng)脈血栓栓塞而進(jìn)行子宮切除術(shù)；另1例患者在移植后1個(gè)月因?qū)m內(nèi)腸球菌感染并發(fā)宮腔內(nèi)膿腫、敗血癥而行子宮切除，術(shù)后組織病理學(xué)證實(shí)部分子宮已壞死。這2例移植失敗的子宮均來(lái)自年齡已超過(guò)60歲的婦女，并且在移植后子宮的血流量很低，這些因素可能和移植失敗有關(guān)[11]。術(shù)后的免疫監(jiān)測(cè)采用宮頸活檢組織檢查（術(shù)后1、2、4周，之后每月1次）。7例患者中有5例出現(xiàn)輕微的排斥反應(yīng)，所有的排斥反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇或他克莫司增量治療2周后好轉(zhuǎn)。在移植后1年，子宮動(dòng)脈血流量恢復(fù)至正常范圍。

通常在UTx后12～14個(gè)月進(jìn)行胚胎移植[11]。其中1例35歲的MRKHS患者在移植了61歲的絕經(jīng)婦女的子宮1年后成功懷孕。該孕婦于孕31+5周出現(xiàn)子癇前期（高血壓、蛋白尿、頭痛），胎心監(jiān)護(hù)顯示胎兒宮內(nèi)窘迫，剖宮產(chǎn)術(shù)分娩一活嬰。新生兒體質(zhì)量1 775 g，身長(zhǎng)40 cm，在ICU住院16 d，出院時(shí)該嬰兒體質(zhì)量達(dá)2 040 g[14]。患者子癇前期的發(fā)生可能與其患有孤立腎有關(guān)[15]，另外1例孤立腎的患者同樣出現(xiàn)子癇前期癥狀。目前7例UTx成功的患者通過(guò)胚胎移植均生下健康的嬰兒[15]。這一結(jié)果表明UTx能為AUFI患者提供一種有效的治療方法，具有良好的發(fā)展前景。

2.4 中國(guó)醫(yī)療團(tuán)隊(duì) 2015年11月20日，由我國(guó)第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的陳必良教授領(lǐng)銜，包括婦產(chǎn)科等11個(gè)學(xué)科、38位專家協(xié)作，并利用先進(jìn)的達(dá)芬奇機(jī)器人技術(shù)將1名43歲母親的子宮移植到患有先天性無(wú)子宮的22歲女兒的體內(nèi)。整個(gè)手術(shù)歷時(shí)14 h。移植的子宮現(xiàn)已存活，患者恢復(fù)情況良好，這是我國(guó)首例人體UTx手術(shù)[16]，這標(biāo)志著我國(guó)在器官移植方面已進(jìn)入世界前列。同時(shí)我們也期待該患者能如愿妊娠并順利產(chǎn)下嬰兒。

2.5 美國(guó)醫(yī)療團(tuán)隊(duì) 2016年2月美國(guó)克利夫蘭診所的醫(yī)療專家小組為一名26歲的先天性無(wú)子宮患者進(jìn)行了UTx手術(shù)，供者是1例30歲的腦死亡患者。但遺憾的是在移植后15 d，該患者因白假絲酵母菌感染導(dǎo)致子宮供血不足，最終不得不將子宮移除[17]。此外于2016年9月下旬，美國(guó)達(dá)拉斯貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)中心先后為4例患有MRKHS的女性患者進(jìn)行了UTx手術(shù)，供者均為身體健康的陌生人。其中3例患者移植術(shù)后檢查發(fā)現(xiàn)子宮無(wú)正常的血液流通故行子宮切除術(shù)，1例患者移植術(shù)后恢復(fù)良好，尚未出現(xiàn)異常現(xiàn)象[18]。

3 免疫抑制藥物

人類UTx的目的是讓先天性子宮缺如、后天因某種病變子宮切除的不孕婦女恢復(fù)生育能力，因此在實(shí)施UTx前必須充分考慮妊娠后免疫抑制藥物對(duì)母體、胎兒和移植子宮的不良影響。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，接受肝移植或腎移植的妊娠患者中約有75%均順利產(chǎn)下活嬰[19]，大約3%的移植妊娠患者發(fā)現(xiàn)胎兒有明顯的先天性畸形，此發(fā)生率與正常妊娠婦女類似[20]。因此，大多數(shù)移植受孕者的妊娠結(jié)局是良好的。移植后妊娠期間常用的免疫抑制藥物主要是環(huán)孢素、硫唑嘌呤和潑尼松。但近年來(lái)許多新型、高效的免疫抑制藥物在臨床器官移植中得到廣泛應(yīng)用，同時(shí)也包括器官移植后的妊娠婦女，但部分新型免疫抑制藥物在妊娠期婦女中應(yīng)用的安全性尚無(wú)定論。根據(jù)美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）分類，器官移植后婦女妊娠期間免疫抑制藥物使用的安全性見(jiàn)表1。

4 供者選擇

臨床UTx手術(shù)中，除了活體供者外，還有腦死亡供者。與腦死亡供者相比，活體供者為手術(shù)提供了更大的可能性，同時(shí)也減少了冷缺血時(shí)間和免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生率，從而提高移植的成功率。然而，鑒于捐獻(xiàn)者面臨的各種手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，以及其應(yīng)用存在倫理方面的問(wèn)題，選擇腦死亡供者容易被人們接受。但目前尚未證實(shí)其可行性，可能與其缺乏相容性的供者，以及更長(zhǎng)的冷缺血時(shí)間和潛在的較高的排斥反應(yīng)有關(guān)[21-22]。見(jiàn)表2。

5 前景

UTx的發(fā)展有賴于手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步以及移植方案的完善。腹腔鏡和機(jī)器人輔助手術(shù)的發(fā)展，可明顯縮短受者和活體供者的手術(shù)時(shí)間并降低手術(shù)并發(fā)癥。此外，評(píng)估接受者、捐贈(zèng)者和器官的新方法，如血管造影技術(shù)可簡(jiǎn)化手術(shù)并改善結(jié)局。

器官移植手術(shù)的廣泛應(yīng)用，器官供體短缺的矛盾也日趨嚴(yán)重。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約有4/5需器官移植的患者在等待供體的過(guò)程中死亡，因此急需解決器官移植供體的來(lái)源問(wèn)題。通過(guò)制造人工器官為解決這個(gè)問(wèn)題尋找到一種極具發(fā)展?jié)摿Φ姆椒āＤ壳吧锕こ唐鞴僖浦差I(lǐng)域正在不斷探索和發(fā)展。器官工程技術(shù)尚處于起步階段，若它能應(yīng)用于UTx領(lǐng)域，不僅可解決供體子宮短缺的問(wèn)題，還可減少一系列倫理問(wèn)題，為更多的子宮性不孕女性帶來(lái)新的希望。此外，移植子宮在完成其生育使命后可切除，這能避免長(zhǎng)期服用免疫抑制劑治療對(duì)機(jī)體造成的影響，無(wú)須承擔(dān)長(zhǎng)期高額的藥物費(fèi)用。隨著全世界人們生活質(zhì)量的提高，將有越來(lái)越多的AUFI患者迫切要求UTx而恢復(fù)生育能力，我們相信人類UTx將有廣大的應(yīng)用前景。

表1 器官移植后婦女妊娠期間免疫抑制藥物使用的安全性

表2 子宮移植中活體供者與腦死亡供者優(yōu)缺點(diǎn)的比較

然而，該項(xiàng)技術(shù)同樣還有許多問(wèn)題需要解決，如評(píng)估子宮冷缺血耐受時(shí)限、缺血再灌注對(duì)子宮的損傷作用、移植子宮的保存、免疫抑制藥物在妊娠期婦女中應(yīng)用的安全性、移植技術(shù)的完善、移植排斥反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和有效控制、妊娠結(jié)局的監(jiān)控等。

6 結(jié)論

迄今為止，UTx成功病例很少，但在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域它仍然是一重大突破，可以為那些子宮性不孕婦女帶來(lái)新的希望。值得注意的是，這種技術(shù)的開(kāi)展得益于以下幾個(gè)方面的迅猛發(fā)展：顯微手術(shù)、廣泛的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)、其他器官移植的開(kāi)展、人類輔助生殖技術(shù)如胚胎冷凍保存和胚胎活檢等以及免疫抑制劑的發(fā)展[23]。此外，該項(xiàng)技術(shù)也存在著諸多問(wèn)題，如供體的選擇、免疫抑制藥物對(duì)母體及胎兒的影響、移植排斥反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和有效控制、妊娠并發(fā)癥的處理等。雖然UTx仍存在倫理、道德等方面的爭(zhēng)議，但是隨著越來(lái)越多病例的成功，相信在不久的將來(lái)，這一技術(shù)會(huì)得到廣泛的認(rèn)可，具有相當(dāng)樂(lè)觀的發(fā)展前景。

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