中藥注射劑聯(lián)合美沙拉嗪對(duì)活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎療效的網(wǎng)狀Meta分析

馮錦山，李金宇，楊月娥，陳秀炎，楊正

（1.廣東醫(yī)科大學(xué) 湛江校區(qū)科研中心，廣東 湛江 524023；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 普外科，湖南長(zhǎng)沙 410011；3.廣東醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524023；4.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 精神心理科，廣東 湛江 524023）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因未明、主要累及直腸和結(jié)腸的慢性非特異性腸炎，是炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）的一種。該病病情遷延反復(fù)，嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量，且近年來(lái)的發(fā)病率有明顯升高趨勢(shì)[1]。

氨基水楊酸類藥物是治療輕、中度UC患者的一線藥物，其中美沙拉嗪（mesalazine，MZ）臨床應(yīng)用廣泛，但長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較多。中藥制劑具有不良反應(yīng)少、療效穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)[2]。為了有效結(jié)合中西藥的優(yōu)點(diǎn)，提高療效、避免不良反應(yīng)的發(fā)生，目前臨床上多采用中藥注射劑（traditional Chinese medicine injection，TCMi）聯(lián)合西藥治療UC。盡管中藥治療可有效降低UC復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥的發(fā)生[3]，但卻存在許多不足，如方法上難以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，觀察指標(biāo)和結(jié)果存在片面性和可重復(fù)性差等。目前應(yīng)用于UC的中藥制劑種類繁多，但藥物有效成分及其作用靶點(diǎn)尚不十分明確[4]，其療效也存在爭(zhēng)議，至今尚無(wú)相關(guān)研究比較不同TCMi間的療效差異。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法，間接比較不同TCMi間的療效差異，以期找出最優(yōu)的TCMi治療方案，為臨床決策提供參考[5]。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：TCMi聯(lián)合使用MZ與單用MZ治療UC的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized contrdled trials，RCTs）。研究對(duì)象：UC患者，均經(jīng)UC中醫(yī)診療共識(shí)意見確診（腹瀉或便血6周以上，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)至少1個(gè)下列表現(xiàn)：黏膜易脆、點(diǎn)狀出血、彌漫性炎性糜爛、潰瘍）[6]。排除組織學(xué)和結(jié)腸鏡檢查有癌變者、腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥及肛門疾病患者、精神疾病患者、過(guò)敏體質(zhì)患者以及妊娠、哺乳期婦女[7]，所有患者治療前未接受藥物治療，肝腎功能、血液學(xué)、心電圖無(wú)明顯異常者。排除非UC、無(wú)對(duì)照、治療方案不清楚、混合治療方案、UC混合克羅恩?。–rohn’s disease，CD）、非隨機(jī)研究和非TCMi聯(lián)合MZ方案、不同療效標(biāo)準(zhǔn)等。治療有效標(biāo)準(zhǔn)為：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡檢查結(jié)腸黏膜輕度炎癥或假息肉形成。

1.2 文獻(xiàn)來(lái)源與檢索 以“TCMi具體名稱及同義詞AND潰瘍性結(jié)腸炎及同義詞AND隨機(jī)”為檢索策略，通過(guò)Science Citation Index Expanded、EMBASE、PubMed、Cochrane Library、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)期刊論文資源、中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)中醫(yī)藥等數(shù)據(jù)庫(kù)、臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)網(wǎng)站和消化病主要學(xué)術(shù)組織網(wǎng)站（美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)、世界胃腸病學(xué)組織）、Google scholar、百度學(xué)術(shù)等檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與數(shù)據(jù)呈現(xiàn) 2位研究者交叉核對(duì)納入研究的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的研究通過(guò)討論或第3位研究者決定是否納入。缺乏的資料通過(guò)電話或郵件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取數(shù)據(jù)主要內(nèi)容包括：①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源；②研究對(duì)象：數(shù)量、年齡、性別；③干預(yù)措施：名稱、劑量和治療周期；④結(jié)局指標(biāo)：臨床有效。有分歧時(shí)通過(guò)討論或根據(jù)第3位研究人員的意見協(xié)商解決。根據(jù)各治療方案入組病例數(shù)和有效病例數(shù)，用Stata13.0軟件制作各治療方案相互比較的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)作組織推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具Revman5.3[8]和CONSORT2010聲明[9]，結(jié)合TCMi特點(diǎn)制定RCTs質(zhì)量評(píng)價(jià)條目如下：①分組是否隨機(jī)，隨機(jī)方法是否正確；②是否設(shè)盲，盲法是否正確；③失訪或退出的人數(shù)及理由描述；④納入排除標(biāo)準(zhǔn)描述；⑤不良反應(yīng)評(píng)價(jià)；⑥統(tǒng)計(jì)方法是否描述。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用WinBUGS1.4.3軟件（MRC Biostatistics Unit，Cambridge Institute of Public Health）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。數(shù)據(jù)模型采用隨機(jī)效應(yīng)模型，分別對(duì)各治療方案進(jìn)行兩兩比較，計(jì)算療效的比值比（OR），各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照預(yù)先制定的檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)279篇，剔重后獲文獻(xiàn)139篇，通過(guò)閱讀題名和摘要后排除受試對(duì)象和干預(yù)措施與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)，最終納入6個(gè)RCTs共561例患者，6種TCMi（舒血寧注射液[10]、黃芪注射液[11]、丹參注射液[12]、丹參酮IIA磺酸鈉注射液[13]、生脈注射液[14]、冠心寧注射液[15]）聯(lián)合MZ治療方案和1種MZ單用治療方案（見表1）。

2.2 納入研究的RCTs特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的研究分別報(bào)告了性別比例、平均年齡、病程、臨床癥狀、并發(fā)癥等數(shù)據(jù)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），TCMi劑量為16～20 mL，MZ劑量為1.5～4.0 g/d。治療周期為7～20 d。所納入研究均未提及樣本量估算，但描述了納入排除標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)方法；所納入研究均提及隨機(jī)，有2個(gè)研究描述設(shè)盲（單雙盲各1個(gè)），3個(gè)研究提及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)?？傮w而言，大部分納入研究質(zhì)量不高（見圖1）。其中僅劉彥平等[11]的研究為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；劉海全等[10]的研究在其他偏倚方面未能明確；辛克北等[13]、許賢姬等[14]、張淑英等[15]的研究均在選擇偏倚、實(shí)施偏倚、檢測(cè)偏倚和其他偏倚方面未能明確；劉屹等[12]的研究在選擇偏倚和其他偏倚方面未明確，在檢測(cè)偏倚方面存在高風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到所納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較高，部分RCTs質(zhì)量不高，因此本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

表1 納入研究的6種治療方案匯總表

表2 納入研究的6種TCMi主要成分表

表3 WinBUGS網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

圖1 納入研究的RCTs特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 WinBUGS1.4.3軟件分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6種TCMi+MZ方案之間及聯(lián)合用藥方案與MZ單用方案之間兩兩比較OR值的95%CI均跨過(guò)“1”（見表3），說(shuō)明TCMi+MZ方案之間及其與MZ單藥治療方案之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Stata13.0軟件繪制7種治療方案相互比較的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖呈星狀，未形成典型網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，說(shuō)明不同TCMi+MZ方案間缺乏直接比較。

3 討論

UC治療的一線藥物MZ不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，患者耐受性較好，療效較為確切[16]，常作為聯(lián)合用藥的基線藥物。對(duì)于UC的輔助用藥，臨床應(yīng)用廣泛，作用機(jī)制復(fù)雜，療效存在爭(zhēng)議，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。普遍認(rèn)為，活血祛瘀類中藥在UC中的作用機(jī)制主要是改善微循環(huán)，清除自由基，抗脂質(zhì)過(guò)氧化等。應(yīng)用TCMi改善UC患者血液高凝狀態(tài)對(duì)提高M(jìn)Z療效、縮短病程有幫助[17]。本研究所納入的RCTs中，輔助治療UC的TCMi主要為丹參制劑[12-13，15]。其中，丹參酮IIA磺酸鈉注射液[13]能有效降低UC患者C反應(yīng)蛋白水平。丹參注射液[12]能有效抑制血小板活性，并抑制血栓素B2的合成。黃芪注射液[11]可改善腸黏膜微循環(huán)、降低血液黏度、降低血小板聚集力、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力。舒血寧注射液[10]可抑制血小板活化因子介導(dǎo)的血小板聚集、血管內(nèi)皮損傷、微血栓形成、脂肪代謝紊亂等。另有研究[17]發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液可改善IBD患者高凝狀態(tài)，下調(diào)D-二聚體及凝血酶原片段F1+2等，能及早阻斷腸黏膜微血栓的形成，提高患者的治愈率。盡管本研究結(jié)果提示6種不同TCMi聯(lián)合MZ治療方案之間及其與對(duì)照方案（MZ單用）之間相比療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不能認(rèn)為TCMi的應(yīng)用沒(méi)有任何作用。研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較健康人高3倍，而在IBD活動(dòng)期，此風(fēng)險(xiǎn)則高達(dá)16倍[18]。1%～8%的IBD患者存在血栓栓塞，因此，活血祛瘀中藥的應(yīng)用對(duì)IBD患者預(yù)防血栓形成有積極意義，同時(shí)，中藥制劑的免疫調(diào)節(jié)作用同樣會(huì)令患者獲益。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，作為輔助用藥，TCMi在改善癥狀、縮短病程方面有積極意義，但目前仍缺乏循證證據(jù)，大樣本RCTs有待進(jìn)行。

圖2 6種TCMi與MZ聯(lián)用及MZ單用療效比較網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

網(wǎng)狀Meta分析也稱多重治療比較Meta分析（multiple-treatments Meta-analysis）[19]，是從傳統(tǒng)Meta分析發(fā)展而來(lái)的一種方法，即從標(biāo)準(zhǔn)的2組試驗(yàn)Meta分析擴(kuò)展為同時(shí)將多個(gè)不同處理因素相互比較的方法，其優(yōu)越性在于可將治療同類疾病的不同干預(yù)措施匯總后進(jìn)行定量化的統(tǒng)計(jì)分析。本研究間接比較不同TCMi聯(lián)合MZ治療UC的療效差異，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)Meta分析只能單一比較的不足[20]，其推論可為臨床確定UC治療方案提供循證依據(jù)。從納入的RCTs看，6種TCMi+MZ均采用MZ單用作為對(duì)照，缺少不同TCMi間直接比較的RCTs，故多重比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖未能形成典型的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（見圖2）。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果提示納入的部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高，存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)（見圖1），說(shuō)明TCMi的RCTs質(zhì)量有待進(jìn)一步提升。所納入的研究中，有6個(gè)研究描述了具體的隨機(jī)分組方法，但沒(méi)有說(shuō)明隨機(jī)分組的方法。只有2個(gè)研究提及盲法。沒(méi)有研究報(bào)告樣本量的估算，這可能影響研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性，導(dǎo)致檢驗(yàn)效能降低。

本研究的不足有以下幾方面：一是納入標(biāo)準(zhǔn)限制于TCMi+MZ對(duì)照MZ單用的臨床試驗(yàn)，以及嚴(yán)格的結(jié)局指標(biāo)，限制了更多高質(zhì)量RCTs的納入；二是所納入的臨床試驗(yàn)對(duì)UC患者的疾病活動(dòng)程度沒(méi)有精準(zhǔn)界定或界定不夠明確；三是受RCTs報(bào)告內(nèi)容所限，本研究未能對(duì)不良反應(yīng)、生活質(zhì)量等進(jìn)行綜合比較。

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