補(bǔ)腎中藥聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎療效及對(duì)超敏C反應(yīng)蛋白和炎癥細(xì)胞因子的影響

袁學(xué)峰，任 珩，劉雅靜，劉 名，楊益民

(河北省唐山市協(xié)和醫(yī)院，河北 唐山 063000)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)是以關(guān)節(jié)軟骨退變和軟骨下區(qū)骨質(zhì)增生為主要病理改變的臨床疾病，好發(fā)于中老年患者。KOA除造成局部關(guān)節(jié)疼痛，關(guān)節(jié)功能障礙外，也加重了社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療成本。目前，原發(fā)性KOA的病因機(jī)制不明，尚無(wú)針對(duì)性的治療方案，嚴(yán)重者多采用手術(shù)治療，但口服用藥仍然是臨床常用的治療方案[1]。2015年6月—2017年2月我院采用補(bǔ)腎中藥聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療KOA患者取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院骨科上述時(shí)期收治的96例KOA患者，均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ARA)《膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①年齡38歲以上；②影像學(xué)診斷顯示關(guān)節(jié)邊緣有骨贅形成；③晨僵不超過(guò)30 min；④近1個(gè)月內(nèi)膝部疼痛反復(fù)發(fā)作；⑤膝關(guān)節(jié)可見(jiàn)骨性膨大。具①+②條或①+③+④+⑤即可診斷為KOA。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]辨證為肝腎虧虛證。排除合并嚴(yán)重神經(jīng)血管、軟組織損傷者；患有類風(fēng)濕等自身免疫性疾病者；嚴(yán)重感染者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；病情為重度者。將入選者隨機(jī)分為對(duì)照組48例和治療組48 例，2組年齡、性別、病程以及BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法 對(duì)照組患側(cè)膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉(山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960136)，即患者坐位膝蓋自然屈曲約90°，安爾碘常規(guī)皮膚消毒后行膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)穿刺，若回抽見(jiàn)關(guān)節(jié)液，則注入透明質(zhì)酸鈉2 mL，拔針后以無(wú)菌敷料覆蓋，1次/周，連續(xù)注射5周(此過(guò)程中須嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作以防止關(guān)節(jié)感染)。觀察組在此治療基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎活血方口服，藥物組成：補(bǔ)骨脂15 g、川牛膝18 g、枸杞子20 g、丹參15 g、紅花9 g、當(dāng)歸9 g、茯苓12 g，每日1劑，水煎分早晚2次服，連續(xù)服用5周后進(jìn)行療效評(píng)定。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 膝關(guān)節(jié)評(píng)分 治療前后進(jìn)行Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分，評(píng)分項(xiàng)目包括關(guān)節(jié)疼痛、摩擦音、關(guān)節(jié)晨僵、腫脹及行走能力，每項(xiàng)評(píng)分為20分，總分為100分，分?jǐn)?shù)越高則膝關(guān)節(jié)功能越好[4]。

1.3.2 疼痛評(píng)分 分別于治療前、治療5周后及停藥2周后采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS評(píng)分)評(píng)定 ，0分為無(wú)痛；1～3分為可以忍受的輕微疼痛；4～6分為輕中度疼痛且影響睡眠；7～10分為疼痛劇烈，難以忍受。

1.3.3 血清炎癥指標(biāo) 于治療前及治療5周后清晨取空腹靜脈血5 mL，待血液凝固后3 000 r/min離心10 min分離血清與血細(xì)胞，-20 ℃保存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法(ELISA法)測(cè)定血清炎癥因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，采用免疫比濁法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。

1.3.4 臨床療效 治療前后按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]對(duì)關(guān)節(jié)疼痛、摩擦音、關(guān)節(jié)晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)活動(dòng)度情況按無(wú)、輕、中、重4個(gè)等級(jí)分別賦予積分值，總分為100分。療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)癥狀評(píng)分-治療后中醫(yī)癥狀評(píng)分)/治療前中醫(yī)癥狀評(píng)分×100% 。臨床控制：療效指數(shù)≥90%；顯效：60% ≤療效指數(shù)<90%；好轉(zhuǎn)：30%≤療效指數(shù)<60%；無(wú)效：療效指數(shù)<30% 。有效率=臨床控制率+顯效率。

1.3.5 不良反應(yīng) 監(jiān)測(cè)治療過(guò)程中發(fā)生的各種不良反應(yīng)，定期查血尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后膝關(guān)節(jié)評(píng)分比較 治療5周后，2組關(guān)節(jié)疼痛、摩擦音、關(guān)節(jié)晨僵、腫脹及行走能力評(píng)分均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)評(píng)分均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 2組治療前后疼痛程度評(píng)分比較 治療5周后，2組VAS評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)；停藥2周后，觀察組VAS評(píng)分仍然處于降低水平。見(jiàn)表3。

表2 2組治療前后膝關(guān)節(jié)評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

表3 2組疼痛程度評(píng)分比較分)

2.3 2組治療前后hs-CRP和炎癥細(xì)胞因子水平比較 治療5周后，2組血清hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組以上各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4 2組臨床療效比較 治療5周后，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療5周期間，所有患者血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查均無(wú)明顯異常。

3 討 論

KOA是由于膝關(guān)節(jié)軟骨退行性變、軟骨下區(qū)骨質(zhì)增生而引起的一種慢性骨關(guān)節(jié)疾病，影像學(xué)常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成、關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和囊性病變[5]。目前治療KOA的常用藥主要包括緩解癥狀的非甾體類鎮(zhèn)痛消炎藥(NSAIDs)、減輕滑液組織炎癥反應(yīng)的透明質(zhì)酸鈉、改善病情的氨基葡萄糖等[6]。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，NSAIDs雖然可以鎮(zhèn)痛消炎，但長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)法延緩軟骨退行性變，同時(shí)可引起消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)并發(fā)癥[7]。

關(guān)節(jié)軟骨由軟骨基質(zhì)和軟骨細(xì)胞組成，軟骨基質(zhì)柔韌有彈性，可以使軟骨在外力作用下保持原有的外形，同時(shí)具有緩沖作用，而軟骨細(xì)胞具有降解壞死變性基質(zhì)，重新合成新基質(zhì)的作用[8]。正常情況下，關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的降解和合成處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)軟骨細(xì)胞的分解代謝超過(guò)合成代謝，就會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的丟失而發(fā)生KOA?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為KOA的主要病理改變是關(guān)節(jié)軟骨的損害和不同程度的滑膜炎，受損的軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和炎癥細(xì)胞釋放大量炎性細(xì)胞因子，從而增加基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的活性，造成蛋白聚糖和膠原的裂解[9]。提示通過(guò)抑制 IL-6、TNF-α等炎性因子的產(chǎn)生，從而抑制MMP的活性是臨床治療KOA的關(guān)鍵。透明質(zhì)酸鈉是構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨和滑液的主要成分，其生理功能為調(diào)節(jié)細(xì)胞外液中離子平衡、潤(rùn)滑關(guān)節(jié)以及構(gòu)成抗御感染的生物屏障[10]。補(bǔ)充外源性高分子透明質(zhì)酸鈉可改善滑液黏彈性降低的病理狀態(tài)，重建屏障作用和保護(hù)功能。吳斌等[11]發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸鈉能夠減少KOA患者關(guān)節(jié)液中MMP-3的含量并能減緩關(guān)節(jié)軟骨退變的進(jìn)程。然而，單純采用西藥治療方案臨床效果不佳，復(fù)發(fā)率高，治療周期長(zhǎng)，并且NSAIDs易產(chǎn)生較多不良反應(yīng)。隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥各項(xiàng)研究的開(kāi)展，中藥較好臨床效果、較低不良反應(yīng)的特點(diǎn)日漸受到重視。因此，研究探索有效、安全的中西藥聯(lián)合治療方案是今后科研的一大重點(diǎn)。

表4 2組治療前后hs-CRP和炎癥細(xì)胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表5 2組療效比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膝骨關(guān)節(jié)炎屬于“痹證”“鶴膝風(fēng)”的范疇。痹證出自《素問(wèn)·痹論》，指經(jīng)脈氣血閉阻，寒濕之邪侵于骨髓的病癥[12]?！端貑?wèn)·上古天真論》曰：“(男子)七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極?！闭f(shuō)明筋骨之病與肝腎密切相關(guān)。隨著年齡的增長(zhǎng)，腎藏精的功能逐漸衰退，進(jìn)而導(dǎo)致筋骨失于濡養(yǎng)。對(duì)于痹證，臨床中多以補(bǔ)腎填精、活血通絡(luò)、祛風(fēng)除濕為治療原則。補(bǔ)腎活血方中以補(bǔ)骨脂為君藥，具有補(bǔ)腎益精、祛風(fēng)除濕的作用，其含有的補(bǔ)骨脂多糖可以修復(fù)家兔關(guān)節(jié)軟骨缺損,且修復(fù)組織以透明軟骨為主[13]；川牛膝、枸杞子、丹參為臣藥,具有補(bǔ)益肝腎、活血通絡(luò)的功效，其中丹參的有效成分具有顯著的抗炎抗氧化作用，可抑制白細(xì)胞的聚集游走，能降低軟骨細(xì)胞凋亡，這可能是其增加老年患者關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞密度的機(jī)制之一[14]；紅花、當(dāng)歸、茯苓為佐藥，共奏活血利水之功效，其中由紅花提取有效成分制成的紅花注射液關(guān)節(jié)腔注射，可以通過(guò)抑制關(guān)節(jié)軟骨退行性改變和關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng)，減輕兔膝骨關(guān)節(jié)炎模型關(guān)節(jié)軟骨病理積分[15]。諸藥合用具有補(bǔ)腎填精、益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)、祛風(fēng)除濕的作用。

本研究結(jié)果顯示，治療5周后，觀察組VAS評(píng)分及血清hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平均明顯低于對(duì)照組；停藥2周后，觀察組VAS評(píng)分仍處于降低水平。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，2組均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。提示補(bǔ)腎中藥聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療KOA可有效減輕疼痛及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)軟骨修復(fù)及關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，臨床療效肯定，值得推廣應(yīng)用。

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