后腹膜巨淋巴細(xì)胞增殖癥合并副腫瘤性天皰瘡的診療策略*

王健 李寧(青海大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科, 青海 西寧 810001)

巨淋巴細(xì)胞增殖癥(Castleman’s disease, CD)又稱血管濾泡性淋巴組織增生, 為罕見的淋巴細(xì)胞增生性疾病。是一種非克隆性、非腫瘤性淋巴結(jié)增生, CD 病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確, 目前多數(shù)認(rèn)為與 感染人類皰疹病毒(HHV-8) 、人類免疫缺陷病毒 (HIV) 以及白細(xì)胞介素-6(IL-6) 、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF) 表達(dá)增加有關(guān), 此病于1956年由Castleman等首先報(bào)道[1], 故名。兩個(gè)主要的臨床類型為單中心型和多中心型。單中心型(unicentric Castleman's disease, UCD)多局限于單個(gè)淋巴結(jié)發(fā)病, 多中心型(multicentric Castleman's disease, MCD)典型表現(xiàn)為全身多發(fā)淋巴結(jié)增大, 可累及全身各處淋巴結(jié)。組織學(xué)分為三個(gè)主要類型: 透明血管型(hyaline vascular type, HV-CD)、漿細(xì)胞型(plasma cell type, PC-CD)、混合型(Mix-CD)。透明血管型CD約占單中心型CD病人的大多數(shù)。而大多數(shù)多中心型CD的患者是漿細(xì)胞型, 混合型則兩者皆有。該病多位于胸內(nèi), 特別是縱膈區(qū)域, 以單發(fā)型為主, 多發(fā)型少見[2-3], 位于后腹膜的則更加少見。目前多認(rèn)為 CD 為一種慢性非特異性炎癥反應(yīng)。CD 可發(fā)病于各個(gè)年齡段, UCD 高發(fā)于 30～50 歲、MCD 高發(fā)于50 ～ 70 歲, MCD 發(fā)病年齡多高于 UCD。發(fā)病率無性別差異[4-8]。

1 副腫瘤性天皰瘡

副腫瘤性天皰瘡(Paraneoplastic Pemphigus, PNP)是一種上皮細(xì)胞自身免疫性副腫瘤性疾病, 其特點(diǎn)是產(chǎn)生針對(duì)表皮抗原成分的自身抗體。伴發(fā)CD的病死率很高[9-10]。診斷標(biāo)準(zhǔn): ①臨床上表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛、難治性、口唇及口腔黏膜廣泛的糜爛、潰瘍以及皮膚的多形性皮疹。 ②皮膚組織病理學(xué)表現(xiàn)為表皮內(nèi)水皰及個(gè)別壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞、基底細(xì)胞液化變性, 真皮淺層致密以淋巴細(xì)胞為主的浸潤(rùn)。③以鼠膀胱上皮為底物的間接免疫熒光檢查可見患者血清在棘細(xì)胞間有熒光沉積, 是診斷PNP的特異性篩選指標(biāo)。④伴發(fā)腫瘤, 特別是淋巴細(xì)胞增生性腫瘤[11]。PNP的臨床表現(xiàn)和腫瘤沒有特定的先后順序, 雖然大約1/3的患者在出現(xiàn)皮損時(shí)尚未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤, 但已證明PNP與腫瘤相關(guān)。與CD有關(guān)的PNP僅為10%, 其中多數(shù)為透明血管型[10-11]。透明血管型的病理學(xué)表現(xiàn)為病變淋巴結(jié)濾泡增生和濾泡間小血管增生及透明性變, 臨床上部分患者伴自身免疫性血細(xì)胞減少、抗核抗體陽性類風(fēng)濕因子陽性, 或抗人球蛋白試驗(yàn)陽性。這是實(shí)驗(yàn)室檢查中指向本病的絕佳一點(diǎn)。切除腫大的淋巴結(jié)組織, 腫大淋巴結(jié)呈圓形或卵圓形, 多有完整包膜, 切面呈灰白、灰黃色, 密度均勻[12]。

2 巨淋巴細(xì)胞增殖癥與副腫瘤性天皰瘡

CD伴發(fā)PNP的病例多是以PNP的癥狀, 如頭面部皰疹、口唇皰疹、口腔潰瘍、全身皰疹、皮膚潰爛等為首發(fā)癥狀來院就診(見圖1、圖2), 容易誤診為單純皮膚疾病甚至是紅斑狼瘡。尤其是此類患者的首診科室大多為皮膚科, 就更加容易造成CD的被忽視進(jìn)而造成病情的延誤、惡化。同時(shí), CD的影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜, 不易辨別, 尤其是后腹膜的CD病變較大時(shí)方易于發(fā)現(xiàn), 較小時(shí)難以辨別。同時(shí)由于CD病變的原因, 尚有偶然觸及的腰、腹部包塊 、 壓迫癥狀、發(fā)熱、乏力、體重減輕、下肢水腫、貧血、血沉加快、C反應(yīng)蛋白升高、胸腔積液、腹腔、心包積液、肢端麻木、肝脾腫大等非特異性癥狀。

圖1 CD伴發(fā)PNP患者的口唇潰瘍、皰疹破潰Figure 1 Labial herpes and ulcevs of patients with CD and PNP

圖2 CD伴發(fā)PNP患者的全身皮膚損害Figure 2 Sysxemic Skin Olamage of Paxients with CD and PNP

3 診斷與鑒別診斷

3.1 巨淋巴細(xì)胞增殖癥的影像學(xué)特點(diǎn)及其鑒別 CT平掃CD呈均勻等密度, 伴或不伴衛(wèi)星灶, 邊緣光滑銳利、輪廓清晰, 與鄰近結(jié)構(gòu)分界清楚[13-15]。CD一般無壞死液化或出血, 這與腫瘤血供豐富、良好的側(cè)支循環(huán)以及淋巴濾泡組織本身不易壞死的特性有關(guān)[16], 不同病理亞型的 CD 增強(qiáng)掃描強(qiáng)化程度及強(qiáng)化時(shí)間不同, HV-CD 及 Mix-CD 強(qiáng)化明顯, 以動(dòng)脈期強(qiáng)化最明顯, PC-CD 強(qiáng)化不明顯且以延遲期強(qiáng)化為主, 可能與病變內(nèi)是否血管增生有關(guān)[17-18]。CD強(qiáng)化特點(diǎn)與其病理類型密切相關(guān)。透明細(xì)胞型CD組織切片見大量增生的微小動(dòng)脈及滋養(yǎng)血 管, 動(dòng)脈期顯著強(qiáng)化, 病灶周邊見擴(kuò)張、迂曲的血管影；增生的微小動(dòng)脈多為增厚、玻璃樣變的血管, 致血液在微循環(huán)的停留時(shí)間延長(zhǎng), 造影劑廓清緩慢, 故時(shí)間-密度曲線呈“快進(jìn)慢出”型, 逐漸均勻強(qiáng)化。漿細(xì)胞型CD, 大量漿細(xì)胞浸潤(rùn), 胞漿豐富, 故CT平掃多為稍低密度, 由于腫瘤以淋巴濾泡增生為主, 僅有少許毛細(xì)血 管增生, 并以毛細(xì)血管后微靜脈為主, 因此呈輕-中度強(qiáng)化, 延遲期持續(xù)均勻強(qiáng)化[19]。腹、盆部局限透明血管型CD主要與副脾、異位嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤等病變鑒別。副脾多位于脾門, 不伴子灶, 輪廓光整, 密度及強(qiáng)化方式與脾臟一致。腹膜后異位嗜鉻細(xì)胞瘤, 多靠近中線大血管旁, 密度不均勻, 伴有囊變、壞死及分隔。神經(jīng)鞘瘤多沿神經(jīng)或大血管走行分布, 密度不均勻, 常伴壞死囊變, 周圍無迂曲血管。漿細(xì)胞型CD主要與淋巴瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鑒別。淋巴瘤密度多均勻, 邊緣模糊, 淋巴結(jié)易融合, 包繞血管呈血管漂浮征, 多無壞死、囊變及鈣化, 呈輕-中度均勻強(qiáng)化。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大多有原發(fā) 腫瘤的病史, 發(fā)病年齡較大, 腫大淋巴結(jié)密度多不均勻, 易壞死, 鈣化少見[19-20]。PET用于診斷MCD, 可發(fā)現(xiàn)全身腫大的淋巴結(jié), 表現(xiàn)為較低的 FDG 攝取, 并能與多種惡性疾病相鑒別[20]。

3.2 巨淋巴細(xì)胞增殖癥的病理特點(diǎn)及其鑒別 CD 患者中血清IL-6 水平明顯升高, 手術(shù)切除病灶后 IL-6 水平迅速下降, 說明 IL-6 與 CD 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[21]。同時(shí), HHV-8 基因組 DNA 能編碼病毒 IL-6, 它與人 IL-6 同源, 共同參與疾病進(jìn)展[22]。IL-6 能促進(jìn) B 細(xì)胞增生, 并促進(jìn) B 細(xì)胞向漿 細(xì)胞轉(zhuǎn)化, 參與漿細(xì)胞浸潤(rùn)過程; 同時(shí)又能刺激 VEGF 的分泌, 進(jìn)一步刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)并增加其通 透性, 可導(dǎo)致富血供皮膚損害及全身水腫[23]。病理上, HV-CD特征性表現(xiàn)為大小不等、發(fā)育異常的濾泡, 生發(fā)中心呈退行性改變, 外套層淋巴細(xì)胞呈同心圓樣圍繞生發(fā)中心排列, 呈“洋蔥皮”樣。濾泡間見大量增生的、伴玻璃樣變的小血管, 并可穿過外套層進(jìn)入生發(fā)中心。可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn), 局部可見鈣化。在大多數(shù)受累淋巴結(jié)內(nèi)仍保留淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)[24]。HV-CD 病理診斷需要與胸腺瘤、血管免 疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病鑒別[25]。PC-CD 的突出表現(xiàn)為濾泡間大量漿細(xì)胞浸潤(rùn), 常伴有Rusell 小體, 生發(fā)中心很少見玻璃樣變性的血管。HV-CD 與 PC-CD 無明確分界, 其過渡類型即為 Mix-CD。PC-CD 在組織病理學(xué)上需與自身免疫性疾病、原發(fā)或獲得性免疫功能缺陷、惡性腫瘤及反應(yīng)性淋巴結(jié)增生相鑒別[24-25]。

4 治療原則及注意事項(xiàng)

后腹膜CD一旦診斷明確, 首先需要系統(tǒng)性評(píng)估是為MCD或UCD 或否伴發(fā)其他疾病。后腹膜的CD病變多為單發(fā)。如為UCD 生物學(xué)行為類似良性病變, 可通過手術(shù)完整切除病灶而痊愈, 不易復(fù)發(fā), 預(yù)后較好[26]。MCD也可行手術(shù)切除加放療、化療的綜合治療方式。亦可選擇自體造血干細(xì)胞移植技術(shù)治療MCD[12]。療效佳。我院選擇經(jīng)腹腔的腹腔鏡下腫瘤切除, 解剖清晰, 獲得良好手術(shù)效果?；谖覀兊慕?jīng)驗(yàn), 雖然CD是良性腫瘤, 無轉(zhuǎn)移, 無浸潤(rùn)性生長(zhǎng), 有包膜, 但由于此類患者就診時(shí)后腹膜腫瘤大多已經(jīng)發(fā)展的體積較大, 與周邊臟器粘連嚴(yán)重, 分離困難；相應(yīng)的, 腫瘤滋養(yǎng)血管尤其是新生的、變異的血管也較多, 且大多位于腹側(cè)/偏前位置, 經(jīng)后腹膜入路發(fā)現(xiàn)和處理這些滋養(yǎng)血管困難重重。因此, 對(duì)于后腹膜CD, 我們?nèi)窟x擇經(jīng)腹腔入路腹腔鏡手術(shù)治療, 多可首先控制血管, 可明顯減少術(shù)中擠壓腫瘤所引起的大量自身抗體釋放入血, 這對(duì)于術(shù)后皮損恢復(fù)、防止和減少術(shù)后靶器官損害及其引起的并發(fā)癥等均有莫大裨益。同樣的, 術(shù)前CTA、CTV的腫瘤及其周邊血管3D成像也非常重要, 可以幫助術(shù)者在術(shù)前對(duì)腫瘤的血管及其來源、腫瘤周圍大血管以及腫瘤血管與周邊血管關(guān)系有一個(gè)良好的認(rèn)識(shí), 以期術(shù)中早期控制血管, 減少損害。

對(duì)于極少數(shù)不能接受手術(shù)或手術(shù)切除不完全的UCD患者、MCD患者, 局部放療也可獲得完全或部分緩解[27]。3DCRT及調(diào)強(qiáng)放療治療 UCD 也可獲得完全緩解, MCD部分緩解, 并具有損傷小、門診治療方便等特點(diǎn)[28]。對(duì)于較大的腫瘤, 術(shù)前行腫瘤栓塞或應(yīng)用新輔助療法(CHOP 化療聯(lián)合利妥昔單抗等治療)可使腫瘤縮小并減少術(shù)中出血。但此類腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈并非正常解剖結(jié)構(gòu)上的較大血管, 不易尋找, 故介入治療難度大，患者副反應(yīng)較大。同時(shí), 對(duì)患者自身經(jīng)濟(jì)狀況要求也較高。

CD伴發(fā)PNP的治療原則是腫瘤的治療和早期的免疫抑制治療, 亦即手術(shù)聯(lián)合激素、免疫球蛋白(我院治療此類病人中應(yīng)用白蛋白亦有良好效果)治療, 且術(shù)前激素沖擊治療、術(shù)前免疫球蛋白應(yīng)用應(yīng)足量、足夠時(shí)長(zhǎng)(大面積的皮損反映了患者血中有高滴度的自身抗體, 可采用大劑量丙種球蛋白靜脈滴注)。還可以同時(shí)緩解患者的皮膚、口腔、口唇等皰疹、破潰和其它伴隨癥狀。靜脈滴注免疫球蛋白(IVIG): 由于免疫球蛋白直接作用于參與該疾病發(fā)病機(jī)制的B細(xì)胞抗體, 因此, IVIG一直作為PNP的支持療法。而且CD腫瘤切除前后, IVIG可以減少患者循環(huán)自身抗體。此外, 手術(shù)中, 富含血管的腫瘤受到擠壓, 可導(dǎo)致瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的抗體大量釋放, 引起術(shù)中、術(shù)后癥狀一過性加重, 尤其是胸悶、呼吸困難等癥狀, 為此, 可在術(shù)中給予大劑量免疫球蛋白(丙種球蛋白靜脈滴注, 劑量為20～30g)。此類患者因免疫機(jī)制紊亂, 術(shù)前、術(shù)后均易發(fā)生阻塞性細(xì)支氣管炎并可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果[29], 故圍手術(shù)期應(yīng)使用呼吸道感染敏感的抗菌素, 防治呼吸道感染和阻塞性細(xì)支氣管炎[29], 嚴(yán)密關(guān)注和管理氣道是極其重要的。術(shù)后呼吸道癥狀因人而異, 較重的可引起成人呼吸窘迫綜合征, 危及生命, 青年患者多見。究其原因我們考慮為術(shù)中大量自身抗體入血導(dǎo)致的免疫機(jī)制紊亂造成。故此類病人圍手術(shù)期呼吸道管理尤為重要。術(shù)前呼吸道有感染的必須治愈或得到有力控制, 并抗菌素足量足療程應(yīng)用；臨術(shù)前、術(shù)中常規(guī)應(yīng)用抗菌素預(yù)防感染；術(shù)后抗菌素亦需預(yù)防性應(yīng)用。舒張支氣管藥物常規(guī)應(yīng)用。同時(shí), 最重要的是丙種球蛋白圍手術(shù)期的應(yīng)用, 以便中和入血的自身抗體, 尤其是術(shù)中和術(shù)后。效果明顯但價(jià)格昂貴。由于經(jīng)濟(jì)原因, 有些患者我們以白蛋白代替丙種球蛋白應(yīng)用, 也取得了良好的效果, 尤其是對(duì)于術(shù)后出現(xiàn)呼吸道癥狀的病人。

早期發(fā)現(xiàn)腫瘤予以切除并輔以良好的圍手術(shù)期管理, 大多可以取得良好的預(yù)后效果。術(shù)后輔以中等劑量的潑尼松治療, 皮損、黏膜損害即可迅速好轉(zhuǎn), 全身狀況會(huì)明顯改善。CD引發(fā)的PNP大多在腫瘤切除后可以痊愈。但病情可能反復(fù), 主要是皮膚損害, 故需要皮膚科繼續(xù)內(nèi)科治療。

5 小結(jié)

后腹膜CD并發(fā)PN, 臨床常以口唇黏膜、全身皮膚病損為首發(fā)癥狀, 易誤診為其他皮膚、免疫系統(tǒng)疾病。病損部皮膚、黏膜活檢、免疫功能檢測(cè)可提供確診依據(jù)。CT增強(qiáng)掃描、CTA、CTV可確定腫瘤位置、性質(zhì)、血管情況等, 以便確定診斷和手術(shù)方案。圍手術(shù)期處理上應(yīng)關(guān)注自身抗體的中和及其引起的呼吸系統(tǒng)損害、免疫球蛋白應(yīng)用, 防控并發(fā)癥, 患者多可痊愈。

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