1例顱內(nèi)泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的藥學監(jiān)護

李冬梅，尹曉飛，李文杰，李小云

（中國人民解放軍第二五一醫(yī)院，河北 張家口 075000）

1例顱內(nèi)泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的藥學監(jiān)護

李冬梅，尹曉飛，李文杰，李小云

（中國人民解放軍第二五一醫(yī)院，河北 張家口 075000）

目的 探討泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者抗感染藥學監(jiān)護的策略。方法 對1例泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的抗感染治療進行分析，運用藥代動力學（PK）與藥效學（PD）理論，從藥物選擇、給藥劑量、給藥間隔等方面優(yōu)化抗菌藥物治療方案。結果與結論 對于泛耐藥鮑曼不動桿菌，通過選用有效抗菌藥物，加大給藥劑量、縮短給藥間隔時間等方法加強抗感染治療，可取得較好療效。

泛耐藥鮑曼不動桿菌感染；抗菌藥物；藥學監(jiān)護

鮑曼不動桿菌是一種在自然環(huán)境、醫(yī)院環(huán)境廣泛存在，在住院患者多部位定植的非發(fā)酵性革蘭陰性桿菌，是院內(nèi)感染的重要致病菌。近年來，由于抗菌藥物的廣泛使用，鮑曼不動桿菌的耐藥性不斷提高，出現(xiàn)了多重耐藥（MDRAB）甚至泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB），臨床治療非常困難。顱內(nèi)感染XDRAB病情更復雜，治療難度更大，是神經(jīng)外科治療的難題之一。我院臨床藥師運用藥代動力學（PK）與藥效學（PD）理論優(yōu)化1例顱內(nèi)泛耐藥鮑曼不動桿菌感染抗菌藥物給藥方案，現(xiàn)對實施藥學監(jiān)護的策略和效果進行分析，為臨床藥師如何針對特殊感染人群提供藥學監(jiān)護提供思路。

1 臨床資料

患者，男，60歲，主因“突發(fā)右側肢體無力伴昏迷5小時余”入院，查頭部CT示左側丘腦出血破入腦室。急診行腦室穿刺外引流及顱內(nèi)壓監(jiān)測傳感器植入術，術后放置引流管持續(xù)引流腦脊液，術前0．5 h給予頭孢曲松2 g、每日1次，術后給予頭孢曲松每次2 g、每日2次。用至第5日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39℃；血常規(guī)示白細胞8．73×109／L，中性粒細胞7．4×109／L；腦脊液常規(guī)示腦脊液血色并渾濁，腦脊液紅細胞250 000／m L（H）、白細胞3 650／m L（H），而中性粒細胞、淋巴細胞均正常；腦脊液生化示，蛋白定性＋＋＋（H），氯化物120．2mmol／L，總蛋白5．6g／L（H），葡萄糖1．12mmol／L（L）。疑有顱內(nèi)感染，行腦脊液細菌培養(yǎng)，同時經(jīng)驗性給予美羅培南1 g、每日3次，3 d后體溫控制不佳，且血常規(guī)、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化感染相關指標值上升，超敏C反應蛋白（hs－CRP）286mg／L，降鈣素原值大于10 ng／mL。連續(xù)2次腦脊液細菌培養(yǎng)結果示鮑曼不動桿菌感染，藥物敏感性試驗（簡稱藥敏試驗）結果顯示，對常用抗假單孢菌屬青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)β－內(nèi)酰胺類、氨基苷類、喹諾酮類、碳青霉烯類、氯霉素類、利福平、米諾環(huán)素均耐藥，對舒普深中介，僅對多黏菌素敏感。臨床醫(yī)師請求臨床藥師會診。

2 藥學監(jiān)護

2．1 判斷培養(yǎng)出的鮑曼不動桿菌是否為致病菌

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染鮑曼不動桿菌最重要的高危因素為外傷、手術及術后留置引流管。該患者為老年男性患者，行腦室穿刺外引流及顱內(nèi)壓監(jiān)測傳感器植入術，術后放置引流管持續(xù)引流腦脊液，具有鮑曼不動桿菌感染的多種危險因素，連續(xù)2次腦脊液細菌培養(yǎng)標本采集過程規(guī)范，排除污染菌的可能，故可基本判斷培養(yǎng)出的鮑曼不動桿菌為致病菌。

2．2 分析藥敏試驗結果

2次藥敏試驗結果均顯示，該菌對常用抗假單胞菌屬的青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)β－內(nèi)酰胺類、氨基苷類、喹諾酮類、碳青霉烯類、氯霉素類、利福平、米諾環(huán)素均耐藥，僅對多黏菌素敏感，對頭孢哌酮舒巴坦中介，對以上5種藥物均耐藥，考慮該患者培養(yǎng)出的鮑曼不動桿菌應為MDRAB。

2．3 治療方案確定

兩藥聯(lián)合用藥方案，對于MDRAB，抗菌藥物治療常采用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多黏菌素 E、氨基苷類、碳青霉烯類等[2－4]的任意一種抗菌藥物，或多黏菌素E聯(lián)合含舒巴坦的復合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類[5－6]的任意一種抗菌藥物，或替加環(huán)素聯(lián)合含舒巴坦的復合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類、多黏菌素E、喹諾酮類、氨基苷類[7－9]的任意一種抗菌藥物的兩藥聯(lián)合方案。還可給予含舒巴坦的復合制劑（或舒巴坦）＋多西環(huán)素＋碳青霉烯類抗生素、亞胺培南＋利福平＋多黏菌素或妥布霉素等[10]的三藥聯(lián)合方案。另外，還有通過聯(lián)合藥敏試驗篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案，也可結合抗菌藥物PK／PD參數(shù)要求，通過增加給藥劑量、給藥次數(shù)、延長給藥時間等方法設計給藥方案。同時，對于顱內(nèi)感染，應盡可能去除引流管及分流裝置；靜脈給藥療效欠佳時，鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療顱內(nèi)感染效果顯著[11]。

結合臨床實際情況，多黏菌素、多西環(huán)素、替加環(huán)素不易獲得，利福平、米諾環(huán)素僅有口服制劑，應用受限，聯(lián)合藥敏試驗煩瑣、耗時。因此，可行方案有：①靜脈給予頭孢哌酮舒巴坦＋氨基苷類或碳青霉烯類抗生素；②加大頭孢哌酮舒巴坦靜脈給藥劑量，延長點滴時間，增加給藥次數(shù)等；③加大碳青霉烯類藥物的靜脈給藥劑量，延長點滴時間，增加給藥次數(shù)等；④鞘內(nèi)注射抗菌藥物。該患者碳青霉烯類耐藥，氨基苷類耐藥，頭孢哌酮舒巴坦中介，前期已用碳青霉烯類藥物美羅培南治療3 d效果不理想，說明方案①③均不夠理想，方案④鞘內(nèi)注射對藥物要求高，不良反應較大，可先暫不考慮。本患者頭孢哌酮舒巴坦藥敏試驗結果顯示中介，說明該菌對頭孢哌酮舒巴坦敏感性不高，常規(guī)劑量不能達到最低抑菌濃度(MIC)，而頭孢哌酮舒巴坦為時間依賴性抗菌藥物，當體內(nèi)血藥濃度超過 MIC的維持時間(即 T＞MIC)大于給藥間隔的40%～50%時，可達到藥效最大化，患者腎功能正常，可耐受高劑量的頭孢哌酮舒巴坦，故可先使用方案②進行治療。對于腎功能正常的患者，一般感染患者舒巴坦的常用劑量不超過 4．0 g／d，對MDRAB，XDRAB，PDRAB感染者，舒巴坦劑量可增至6．0 g／d，甚至8．0 g／d，分3～4次給藥[2，5]。因此，對本患者在積極進行沖洗和引流的同時，采用提高單次給藥劑量、縮短給藥間隔時間的方法，提高體內(nèi)和顱內(nèi)的血藥濃度，頭孢哌酮舒巴坦給藥劑量為每次3 g、每日4次，且每組給藥時間最好能達到2～3 h，舒巴坦劑量用至說明書規(guī)定最高日劑量4 g，用藥期間監(jiān)測腎功能。

2．4 治療效果

患者使用3 d后體溫明顯下降，血常規(guī)、C反應蛋白、降鈣素原、腦脊液常規(guī)及生化指標均顯著改善；5 d后，上述各項指標均顯示正常，腦脊液細菌培養(yǎng)陰性，再鞏固用藥3 d后，感染得到控制，停藥。

3 討論

臨床行腦室外引流術后出現(xiàn)顱內(nèi)感染并不鮮見。由于外引流管溝通了顱內(nèi)腦脊液系統(tǒng)和體表，細菌易沿著引流管壁逆行進入腦脊液系統(tǒng)，引起顱內(nèi)感染。此外，在正常情況下，由于血腦屏障的存在，細菌難以到達腦脊液系統(tǒng)，但在病理狀態(tài)下，血腦屏障受到破壞后，會有一定程度的開放，細菌便能通過血腦屏障進入顱內(nèi)，也是導致顱內(nèi)感染的原因之一。由于腦脊液是營養(yǎng)豐富的培養(yǎng)基及顱內(nèi)特殊的生理結構，顱內(nèi)感染發(fā)病急、病情進展快、感染不易局限；顱內(nèi)感染應著力于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。早治療，預后好，反之，預后極差甚至危及生命。該患者為泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染，病情危重，受多藥耐藥及血腦屏障的局限，藥物選擇及其困難，臨床藥師利用藥動學／藥效學（PK／PD）理論，為該患者選擇了有效的抗感染治療方案，達到了保證患者預后甚至挽救生命的目的。

抗菌藥物的藥代動力學與藥物劑量有一定關系。抗菌藥物PK／PD參數(shù)的研究，對于不同類抗菌藥物的合理給藥方案具有很好的指導意義，已成為優(yōu)化抗菌治療的重要依據(jù)。PK／PD參數(shù)優(yōu)化臨床抗菌藥物給藥方案是基于藥物在感染部位對病原菌的清除作用有足夠的濃度和足夠的作用時間，依據(jù)抗菌藥物對細菌作用的方式和PK／PD特性，將抗菌藥物分為濃度依賴型和時間依賴型2種，時間依賴型抗菌藥物的殺菌效應取決于T＞MIC，而峰濃度(Cmax)并不重要。此類抗菌藥物當 T＞MIC達到 MIC的4～5倍時，其殺菌作用達到最大化并處于飽和狀態(tài)，再增大藥物劑量，殺菌效果也不會再增加。如給藥方法不當，可使藥物維持與細菌的亞致死量，不僅不能將細菌殺死，反而會使細菌產(chǎn)生選擇，導致細菌耐藥變異菌株生長，產(chǎn)生耐藥菌，而耐藥菌的 MIC往往比較高，常規(guī)劑量很難達到 MIC，要讓 T＞MIC值大于40%就更困難，必須通過適當增加給藥劑量，延長給藥時間，增加給藥次數(shù)，使抗菌藥物在感染部位對病原菌的清除作用有足夠的濃度和充分作用時間。頭孢哌酮舒巴坦屬時間依賴性抗菌藥物，將每次給藥劑量增加為3 g，給藥次數(shù)增加為每日4次，延長每次給藥時間為2～3 h，可使 T＞MIC值大于40%，達到最佳殺菌效果。

[1]陳佰義，何禮賢，胡必杰，等．中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J]．中國醫(yī)藥科學，2012，2（8）：3－8．

[2]Garnacho－Montero J，Amaya－Villar R．Multiresistant Acinetobacter baumannii infections：epidemiology and management[J]． Curr Opin Infect Dis，2010，23(4)：332－339．

[3]Lee NY，Wang CL，Chuang YC，et al．Combination carbapenemsulbactam therapy for critically ill patients with multidrug－resistant Acinetobacter baumannii bacteremia：four case reports and an in vitro combination synergy study[J]．Pharmacotherapy，2007，27(11)：1 506－1 511．

[4]KifferCR，Sampaio JL，Sinto S，etal．In vitro synergy testofmeropenem and sulbactam against clinical isolates of Acinetobacter baumannii[J]．Diagn Microbiol InfectDis，2005，52(4)：317－322．

[5]Fishbain J，Peleg AY．Treatment of Acinetobacter infections[J]．Clin Infect Dis，2010，51(1)：79－84．

[6]Petrosillo N，Ioannidou E，F(xiàn)alagas ME．Colistin monotherapy vs．combination therapy：evidence from microbiological，animal and clinicalstudies[J]．Clin Microbiol Infect，2008，14(9)：816－827．

[7]Sopirala MM，Mangino JE，GebreyesWA，et al．Synergy testing by Etest，microdilution checkerboard，and time－kill methods for pan－drug－resistant Acinetobacter baumannii[J]．Antimicrob A-gents Chemother，2010，54(11)：4 678－4 683．

[8]Entenza JM，Moreillon P．Tigecycline in combination with other antimicrobials：a review of in vitro，animaland case reportstudies[J]．Int JAntimicrob Agents，2009，34：8．e1－9．

[9]Petersen PJ，Labthavikul P，Jones CH，et al．In vitro antibacterial activities of tigecycline in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and time－kill kinetic analysis[J]．JAntimicrob Chemother，2006，57(3)：573－576．

[10]Neonakis IK，Spandidos DA，Petinaki E．Confronting multidrug－resistant Acinetobacter baumannii：a review[J]．Int J Antimicrob Agents，2011，37(2)：102－109．

[11]向 進，郭 偉，王莉莉，等．鞘內(nèi)階梯濃度用藥治療術后顱內(nèi)葡萄球菌感染的臨床研究[J]．中國臨床神經(jīng)外科學雜志，2007，12（10）：758－760．

Pharm aceutical Care for 1 Case of Extensively Drug Resistant Acinetobacter Baumannii Infection

Li Dongmei，Yin Xiaofei，Li Wenjie，Li Xiaoyun
（PLA No．251 Hospital，Zhangjiakou，Hebei，China 075000）

Objective To probe into the anti－infective pharmaceutical care strategy for pan－resistant acinetobacter baumannii infection．M ethods Through analyzing the anti－infective therapy for 1 case of pan－resistant acinetobacter baumannii infection according to PD／PK theoretical guidance，the ways to select effective antibiotic therapeutic scheme were optimized in respect of drug selection，drug dosage，the interval of drug delivery．Resu lts＆ Conclusion It may be a good therapeutic strategy for pan－resistant acinetobacter baumannii infection by selecting effective antibiotic drug，increasing the drug dosage，shorting the interval of drug delivery．

pan－resistant acinetobacter baumannii infection；antibacterial agents；pharmaceutical care

R969．3；R952

A

1006－4931(2016)04－0101－03

2015－06－17)