參芪扶正注射液對骨肉瘤大劑量化療患者免疫功能影響研究

胡宇賢 李海亮 左運(yùn)卿

骨肉瘤是兒童和青少年常見的惡性腫瘤，好發(fā)于10～20歲年齡段，部分輕度患者經(jīng)治療后正常生活，若不采取有效治療，病情惡性進(jìn)展，嚴(yán)重時(shí)需要截肢，致殘率高[1]。在綜合治療中，化療是手術(shù)治療外最有效的手段之一，但長期化療藥物導(dǎo)致免疫功能受到不同程度損傷，尤其是大劑量化療時(shí)，對患者化療后的恢復(fù)及手術(shù)是不利的。近年來，中醫(yī)治療腫瘤性疾病的重要性和優(yōu)勢越來越高，中醫(yī)認(rèn)為，骨肉瘤不是由一個(gè)單因素導(dǎo)致的病變，在整體陰陽失衡的基礎(chǔ)上以局部表現(xiàn)為主。有學(xué)者主張?jiān)凇胺稣彼枷胂?，祛毒、破瘀、攻下相結(jié)合，獲得非常良好的效果[2]。參芪扶正注射液是臨床常用的扶正中藥注射劑，具有益氣、扶正之功效，與化療合用有助于提高療效和免疫功能、保護(hù)血象[3]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

在醫(yī)學(xué)倫理委員會審核下，選取2013年3月—2016年1月來我院治療的骨肉瘤患者64例，符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）性別、年齡不限，經(jīng)病理診斷為骨肉瘤，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。（2）患者或家屬對本研究均知情同意，簽訂治療同意書。（3）KPS評分≥65分，基礎(chǔ)狀況及血尿、肝腎、心電圖檢查正常，無化療禁忌證。同時(shí)以下情況：（1）其他臟器原發(fā)疾病，或者高血壓、心臟病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。（2）妊娠或哺乳期，意識障礙及認(rèn)知障礙，不能正常交流。（3）過敏體質(zhì)，對研究藥物禁忌或難以耐受者。（4）治療期間死亡、失隨及中斷病例。按照治療方案的不同，隨機(jī)分為對照組和治療組，各32例，對照組：男性19例，女性13例，平均年齡為（20.35±4.36）歲，平均病程為（0.98±0.41）年，Ennek-ing分期：Ⅱ級21例，Ⅲ級11例；治療組：男性20例，女性12例，平均年齡為（21.04±4.19）歲，平均病程為（1.03±0.38）年，Ennek-ing分期：Ⅱ級20例，Ⅲ級12例，兩組間基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方案

入院后進(jìn)行相關(guān)檢查，評價(jià)基礎(chǔ)狀況及體力，采取2級護(hù)理，高蛋白飲食，適量運(yùn)動，一般對癥支持治療，配合中醫(yī)洗浴、熏蒸治療，兩組擬采用大劑量甲氨蝶呤/順鉑/阿霉素化療方案，化療前昂丹司瓊預(yù)防嘔吐，化療方案如下：甲氨喋呤8 000 mg/m2，第1天、第8天；順鉑120 mg/m2，第15天，阿霉素60 mg/m2，第17天，每21天為1個(gè)周期，共化療2個(gè)周期。在化療基礎(chǔ)上，治療組加用參芪扶正注射液治療，參芪扶正注射液（麗珠集團(tuán)利民制藥廠，批準(zhǔn)文號Z19990065，主要成分黨參、黃芪；輔料為氯化鈉、焦亞硫酸鈉、依地酸二鈉）250 ml靜脈滴注，40～60滴/min，1次/d，與化療合用，在化療前3天開始使用，療程可與化療同步結(jié)束。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

1.3.1 免疫功能 收集患者的血液標(biāo)本，為治療前后肘部靜脈血5 ml，置于采血管中，枸椽酸鈉抗凝，經(jīng)靜置、離心（4 000 r/min，半徑42 cm）、分離及分裝后，取上層清液，-80℃冰箱中保存待測。采用流式細(xì)胞儀及配套試劑測定血清T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等，經(jīng)一系列操作后在FACScan流式細(xì)胞儀上計(jì)算數(shù)值，試劑盒由南京建成生物科技研究所提供，參照試劑盒及儀器操作。

1.3.2 臨床療效 參照實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在CT下測定腫瘤病灶大小，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）等4個(gè)部分，有效率= CR+PR，臨床獲益率= CR+PR+SD。

1.4 不良反應(yīng)事件

治療期間記錄患者各項(xiàng)體征變化，行血尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能檢測，記錄化療不良反應(yīng)事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

表1可見，對照組有效率65.63%低于治療組87.50%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組臨床獲益率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 免疫功能

表2可見，與治療前比，兩組治療后血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對照組對比，治療組治療后血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng)

化療期間無化療中斷、死亡及失隨病例，無肝腎損害出現(xiàn)，對照組3例白細(xì)胞升高，2例血小板降低，5例胃腸道反應(yīng)，2例過敏反應(yīng)；治療組3例胃腸道反應(yīng)，1例白細(xì)胞升高，1例過敏反應(yīng)，上述對癥處理后消失。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率低于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.925，P=0.048＜0.05）。

表1 兩組臨床療效分析（n）

表2 治療前和治療后T淋巴細(xì)胞亞群分析（±s）

表2 治療前和治療后T淋巴細(xì)胞亞群分析（±s）

注：與化療前對比，aP＜0.05；與對照組對比，bP＜0.05

對照組 32 化療前 60.79±5.31 43.10±3.16 33.32±4.12 1.29±0.21化療后 53.05±4.17a 37.85±2.47a 28.13±2.67a 1.01±0.15a治療組 32 化療前 61.03±5.29 42.97±3.05 32.69±3.87 1.27±0.20化療后 57.61±4.21ab 40.11±2.84ab 30.07±3.10ab 1.12±0.18ab

3 討論

流行病學(xué)證實(shí)[4]，骨肉瘤在我國年發(fā)病率為3/100萬，約占惡性腫瘤總數(shù)的0.2%，且呈逐漸升高趨勢，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，往往預(yù)示著預(yù)后不良，臨床發(fā)現(xiàn)骨肉瘤5年內(nèi)總體生存率為20%～30%，需要引起足夠的重視。即便是高度惡性骨肉瘤，經(jīng)過規(guī)范的治療，部分患者可以達(dá)到臨床治愈。傳統(tǒng)臨床多采用手術(shù)治療，單純手術(shù)治愈率低于20%，根治性切除是局部手術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)，患者及家屬往往難以接受。隨著臨床治療模式不斷完善，單一手術(shù)切除發(fā)展到綜合治療的遠(yuǎn)期生存率可達(dá)到60%[5]?；熥鳛楣侨饬龅某Ｒ?guī)治療方法，在骨肉瘤綜合治療模式不可或缺，選擇阿霉素、甲氨蝶呤、順鉑等一線化療藥物，進(jìn)行有效配伍，制訂化療方案，在疾病的早期即開始應(yīng)用，可取得較好的治療效果。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[6]，術(shù)前化療時(shí)對上述藥物表現(xiàn)出不敏感現(xiàn)象，難以達(dá)到預(yù)期的治療結(jié)果，生存率未能明顯提升。且隨著化療藥物的使用，反復(fù)損害免疫功能，部分患者因難以耐受而放棄化療方案。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨肉瘤病機(jī)為“正虛邪入，搏結(jié)傷骨成瘤”，骨肉瘤致病因素很復(fù)雜，有正氣不足的一面，也有邪毒內(nèi)盛的一面；正氣不足有氣血陰陽盛衰，邪毒內(nèi)盛包括癌毒、痰瘀、濕濁等多種致病因素，互相交織在一起，正虛和邪實(shí)互相夾雜?；熆蓪?dǎo)致人體正氣進(jìn)一步受損，屬本虛之證?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展，要求臨床骨肉瘤的中醫(yī)基本治療原則為“破有瘀而不傷正，攻有毒而不中毒”。 參芪扶正注射液是根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論研制成的注射劑型，由黃芪、黨參制成，具有扶正、益氣之功效，適用于腫瘤化療所致白細(xì)胞低下和身體衰弱者。臨床研究證實(shí)[7]黃芪、黨參可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化，減輕化療引起的抑瘤作用。機(jī)體通過T細(xì)胞和NK細(xì)胞等機(jī)制抑制腫瘤生長。一旦骨肉瘤患者接受化療，會損傷修復(fù)及免疫作用，而且大多數(shù)患者在化療后免疫功能進(jìn)一步受到抑制，90%以上的化療藥物對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生毒性抑制[8]。本次通過對T淋巴細(xì)胞亞群等指標(biāo)的量化觀察對比，發(fā)現(xiàn)治療后兩組免疫功能均降低，但加用參芪扶正注射液后T淋巴細(xì)胞亞群降低程度低，說明了參芪扶正注射液可以提高骨肉瘤大劑量化療療效，避免免疫損傷。

[1]耿磊，陳繼營，許猛，等.骨肉瘤的治療進(jìn)展[J].中國矯形外科雜志，2015，23（21）：1975-1978.

[2]陳婧，劉云霞，匡唐洪，等.八珍湯聯(lián)合大劑量化療治療骨肉瘤臨床觀察[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015，33（4）：940-943.

[3]周丹.36例惡性腫瘤的化療聯(lián)合參芪扶正注射液治療觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2011，9（18）：56-57.

[4]李磊，寇玉，楊宇，等.青少年和兒童骨肉瘤患者預(yù)后影響因素分析[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（18）：2809-2811.

[5]徐明，許宋鋒，于秀淳.骨肉瘤不含大劑量甲氨蝶呤新輔助化療的療效觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22（2）：138-142.

[6]符策崗，趙紅衛(wèi)，劉揚(yáng)，等.骨肉瘤繼發(fā)性化療耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（14）：2387-2388.

[7]廖巧，邢蓉.參芪扶正注射液的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展Δ[J].中國藥房，2016，27（24）：3455-3456.

[8]袁長深，段戡，趙蔚峰，等.從中醫(yī)陰陽淺析骨肉瘤微環(huán)境紊亂與免疫失衡的聯(lián)系[J].中國民族民間醫(yī)藥，2016，25（23）：4-6.