吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察

何苗 江濤 王永兵

女性乳腺是由皮膚、纖維組織、乳腺腺體和脂肪組成的，乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤。乳腺癌中99%發(fā)生在女性，男性僅占1%。全球乳腺癌發(fā)病率自20世紀(jì)70年代末開(kāi)始一直呈上升趨勢(shì)。美國(guó)8名婦女一生中就會(huì)有1人患乳腺癌。中國(guó)不是乳腺癌的高發(fā)國(guó)家，但不宜樂(lè)觀，近年我國(guó)乳腺癌發(fā)病率的增長(zhǎng)速度卻高出高發(fā)國(guó)家1～2個(gè)百分點(diǎn)。據(jù)國(guó)家癌癥中心和衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局2012年公布的2009年乳腺癌發(fā)病數(shù)據(jù)顯示：全國(guó)腫瘤登記地區(qū)乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第1位，女性乳腺癌發(fā)病率（粗率）全國(guó)合計(jì)為42.55/10萬(wàn)，城市為51.91/10萬(wàn)，農(nóng)村為23.12/10萬(wàn)。乳腺癌占女性惡性腫瘤發(fā)病的首位[1]，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)女性的健康造成嚴(yán)重的影響[2]，乳腺癌已成為當(dāng)前社會(huì)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。自20世紀(jì)90年代全球乳腺癌死亡率呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)；究其原因，一是乳腺癌篩查工作的開(kāi)展，使早期病例的比例增加；二是乳腺癌綜合治療的開(kāi)展，提高了療效。乳腺癌已成為療效最佳的實(shí)體腫瘤之一。乳腺癌通過(guò)根治性手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療的綜合治療方法，取得了較好的療效。晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌以內(nèi)分泌、化療為主，治療目的是減輕痛苦、延長(zhǎng)患者生命[3]。我院應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌取得較好療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年6月—2015年10月我科收治的60例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，年齡35～70歲，平均年齡為（48.0±0.5）歲。病情均經(jīng)過(guò)病理學(xué)、CT等檢查明確。其中存在骨轉(zhuǎn)移17例、肺轉(zhuǎn)移20例、肝轉(zhuǎn)移13例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例；發(fā)生在絕經(jīng)前28例，絕經(jīng)后32例。其中ER受體/PR受體（+）有38例，ER受體/PR受體（-）有22例；將患者隨機(jī)分為治療組30例及對(duì)照組30例，兩組患者既往均用過(guò)蒽環(huán)類＋紫杉類藥物，對(duì)照組給予單藥替吉奧膠囊（S-1）化療，治療組在對(duì)照組的治療上，加用吉西他濱（GEM），比較兩組近期療效及毒副反應(yīng)變化情況。兩組的一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者既往均接受過(guò)乳腺癌改良根治術(shù)或根治術(shù)，術(shù)后對(duì)蒽環(huán)類和（或）紫杉類藥物耐藥。KPS評(píng)分大于60分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月，近1個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)化療，無(wú)化療禁忌證。兩組化療前均行5-HT3受體拮抗劑預(yù)防消化道反應(yīng)，根據(jù)血常規(guī)結(jié)果給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）支持治療。對(duì)照組采用替吉奧（S-1）治療，用量為：體表面積＜1.25 m2者40 mg/次，體表面積≥1.25 m2者50 mg/次，一天2次，餐后半小時(shí)服用，服用4周后休息2周。治療組用“吉西他濱（GEM）+替吉奧”治療，GEM 1 000 mg/m2靜滴30 min，第1、8天；S-1用量為服用2周后休息2周。兩組患者均至少化療2個(gè)周期，化療有效且能耐受者可繼續(xù)治療4個(gè)周期，治療結(jié)束后評(píng)價(jià)安全性及近期療效。若治療過(guò)程中患者的病情進(jìn)展或發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，則停止化療。吉西他濱（注射用吉西他濱，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，200 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113397），替吉奧膠囊（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080803）

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組患者治療前后及治療期間檢查血常規(guī)、肝腎功能、CA153、CEA、彩超、CT檢查。療效判定、毒副反應(yīng)分級(jí)及KPS評(píng)分、NRS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照WHO制定的統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)， 療效包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、病情進(jìn)展（PD）[4]。對(duì)患者近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，臨床受益（CBR）主要為 CR、PR 和SD，有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

兩組患者均在完成2個(gè)周期化療后，評(píng)價(jià)近期療效。治療組有效率為60%，高于對(duì)照組50%，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.34，P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 毒副反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、口腔黏膜反應(yīng)。其中骨髓抑制主要為粒細(xì)胞減少、紅細(xì)胞減少、血小板減少。經(jīng)采用粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療后均能恢復(fù)正常，不影響定期化療。兩組患者Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.2，P＞0.05）。見(jiàn)表2、3。

3 討論

乳腺是由皮膚、纖維組織、乳腺腺體和脂肪組成的，乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤。乳腺癌中99%發(fā)生在女性，男性僅占1%。乳腺癌已成為當(dāng)前社會(huì)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。自20世紀(jì)90年代全球乳腺癌死亡率呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)；究其原因，一是乳腺癌篩查工作的開(kāi)展，使早期病例的比例增加；二是乳腺癌綜合治療的開(kāi)展，提高了療效。乳腺癌已成為療效最佳的實(shí)體腫瘤之一。各期乳腺癌的治療方法不盡相同，早期以根治性手術(shù)為主，Ⅱ～Ⅲ期包括手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療及分子靶向治療，Ⅳ期以內(nèi)分泌、化學(xué)藥物和中草藥治療為主[5]。隨著乳癌發(fā)病率逐年上升，加之早期診治方法的進(jìn)步，乳腺癌的生存率得到不斷提高。而晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，以減輕痛苦，延長(zhǎng)患者生命為目的[6]。既往接受過(guò)紫衫類和蒽環(huán)類藥物治療過(guò)的晚期乳腺癌患者易對(duì)其產(chǎn)生耐藥。近年來(lái)，GEM、S-1、鉑類等藥物成為晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效選擇[7]。

替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和以下兩類調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo），替吉奧與5-Fu相比具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；（2）明顯減少藥毒性；（3）給藥方便。其抗腫瘤作用與氟尿嘧啶一樣[8]。替加氟的毒性作用更小，只有氟尿嘧啶的1/7～1/4，而化療指數(shù)提高了1倍[9]。替吉奧膠囊中的奧替拉西鉀口服給藥后主要對(duì)消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。替吉奧膠囊口服后抗腫瘤作用增強(qiáng)，但消化道毒性降低。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究表明，替吉奧對(duì)蒽環(huán)類和（或）紫杉類藥物治療失敗的晚期乳腺癌患者具有較好療效[10]。

表1 兩組患者近期療效比較

表2 治療組毒副反應(yīng)

表3 對(duì)照組毒副反應(yīng)

GEM（雙氟胞苷，gemcitabine，健擇，吉西他濱）是胞嘧啶核苷衍生物，為去氧胞苷的水溶性類似物，還對(duì)核糖核苷酸還原酶具有抑制作用。為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療藥。主要副反應(yīng)為骨髓抑制，對(duì)血小板、中性粒細(xì)胞的抑制較常見(jiàn)。其次為輕至中度胃腸道反應(yīng)[11]。國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道，吉西他濱單藥治療包括對(duì)蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌的有效率為16%～36%[12]。吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期乳腺癌的的有效率達(dá)到40%[13-15]。

本研究中，治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療組與對(duì)照組對(duì)比，臨床有效率有所提高，而毒副反應(yīng)物無(wú)明顯增加。說(shuō)明吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌能提高近期療效與生活質(zhì)量，毒副反應(yīng)小。

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