兒童生物醫(yī)學(xué)研究中簡單干預(yù)措施的最小風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)研究

楊紅榮，唐 燕，奚益群

(上海市兒童醫(yī)院/上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會，上海 200062,yanghon_916@163.com)

受試者風(fēng)險受益評估是生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查的核心，且在涉及兒童的臨床研究中，大多數(shù)優(yōu)先選擇沒有超過最小風(fēng)險的項目[1]。因此，最小風(fēng)險的判定是兒童生物醫(yī)學(xué)研究風(fēng)險受益評估的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對于兒童生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查和開展具有重要意義[2]。“最小風(fēng)險(Minimal Risk)”的概念于20世紀(jì)70年代第一次提出，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于涉及人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查中，在維護(hù)人類受試者健康和權(quán)益方面發(fā)揮著類似警戒值的道德閾值機(jī)制作用[3]。然而，“最小風(fēng)險”究竟如何界定和評估？至今尚未形成國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)[4]。

本研究采用德爾菲法，即專家咨詢，征求和匯總調(diào)研對象的意見來確定兒童生物醫(yī)學(xué)研究中簡單干預(yù)措施的風(fēng)險判定標(biāo)準(zhǔn)，擬構(gòu)建兒童生物醫(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險評估的部分標(biāo)準(zhǔn)參考，為倫理審查提供科學(xué)方法，為規(guī)范開展兒童生物醫(yī)學(xué)研究提供倫理依據(jù)。

1 資料來源與方法

1.1 調(diào)研對象

按照代表性與權(quán)威性的原則、學(xué)術(shù)專家與管理專家相結(jié)合的原則，根據(jù)調(diào)研對象的專業(yè)背景、知識結(jié)構(gòu)和參與兒童生物醫(yī)學(xué)研究及倫理審查的情況，在全國11家開展兒童生物醫(yī)學(xué)研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)選取25位調(diào)研對象進(jìn)行咨詢。調(diào)研對象來自不同省市，具有一定地區(qū)代表性，保證了研究結(jié)果在全國范圍內(nèi)的適用性。

1.2 評價對象

本研究的評價對象是經(jīng)過多次論證形成的兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡單干預(yù)措施，從樣本采集、檢查化驗(yàn)、調(diào)查研究、行為干預(yù)4個維度25個簡單干預(yù)措施入手，考慮年齡、與干預(yù)措施相關(guān)基礎(chǔ)疾病、造成額外創(chuàng)傷、額外增加采集量/時間、額外增加檢查頻次等影響因素，從直接標(biāo)準(zhǔn)和相對標(biāo)準(zhǔn)角度進(jìn)行最小風(fēng)險的判定。

1.3 研究方法

本研究通過文獻(xiàn)調(diào)查和專家咨詢論證形成兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡單干預(yù)措施體系，采用德爾菲法確定各干預(yù)措施是否為最小風(fēng)險，選取來自全國11家開展兒童臨床研究醫(yī)療機(jī)構(gòu)的25名專業(yè)人員，開展2輪專家咨詢，均采用發(fā)放問卷的形式，并對每輪專家咨詢的反饋意見和提出的問題進(jìn)行匯總分析。本研究認(rèn)為80%及以上的專家認(rèn)為某項干預(yù)措施為最小風(fēng)險，即可判定其為最小風(fēng)險。

1.4 統(tǒng)計指標(biāo)量化方法

調(diào)研對象對相關(guān)問題的判斷和熟悉或關(guān)注程度對于評價的可靠性有相當(dāng)大的影響，對這兩個指標(biāo)進(jìn)行量化，量化值見表1、表2[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

用Microsoft Office Excel 2007 建立數(shù)據(jù)庫，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入、整理，剔除無效問卷。所有數(shù)據(jù)使用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 判斷依據(jù)及其影響程度量化表

表2 調(diào)研對象對問題熟悉程度情況

2 結(jié)果

2.1 調(diào)研對象基本信息

德爾菲法專家組成員共25名，均具有副高及以上職稱，從事涉及兒童的生物醫(yī)學(xué)研究或管理工作。調(diào)研對象性別、年齡、職稱、專業(yè)背景、部門/職業(yè)等情況見表3。

表3 調(diào)研對象基本情況表

2.2 調(diào)研對象情況分析

2.2.1 調(diào)研對象的積極性系數(shù)。

調(diào)研對象的積極性系數(shù)是通過問卷的應(yīng)答率來反映的。在問卷調(diào)查中，應(yīng)答率即為問卷的回收率。本研究開展了兩輪專家咨詢：第一輪專家咨詢發(fā)出專家咨詢表25份，回收25份；第二輪專家咨詢發(fā)出專家咨詢表25份，回收25份。兩輪專家咨詢的回收率均達(dá)到100%，調(diào)研對象的積極性高。

2.2.2 調(diào)研對象對相關(guān)問題的判斷和熟悉或關(guān)注程度。

調(diào)研對象對相關(guān)問題的判斷和熟悉或關(guān)注程度(Cr)由兩個因素決定，一個是調(diào)研對象對問題做出的判斷依據(jù)，稱為判斷系數(shù)(Ca)，表示調(diào)研對象判斷的依據(jù)；另一個是調(diào)研對象對問題的熟悉程度，稱為熟悉程度系數(shù)(Cs)，表示調(diào)研對象對問題的熟悉程度。調(diào)研對象對相關(guān)問題的判斷和熟悉或關(guān)注程度為判斷系數(shù)與熟悉程度系數(shù)的算術(shù)平均值。本研究中調(diào)研對象的判斷系數(shù)為0.728，熟悉程度系數(shù)為0.80，對相關(guān)問題的判斷和熟悉或關(guān)注程度系數(shù)為0.764。文獻(xiàn)研究一般認(rèn)為該系數(shù)大于或者等于0.70即可以接受，因此，以上結(jié)果表明調(diào)研對象對本研究相關(guān)問題的判斷和熟悉或關(guān)注程度較高，咨詢的結(jié)果可靠。

2.3 調(diào)研對象意見的一致性分析

調(diào)研對象意見的一致性用協(xié)調(diào)系數(shù)來反映。協(xié)調(diào)系數(shù)在0～1之間，用以度量不同調(diào)研對象之間意見的一致性，系數(shù)越接近1，一致性越高。第一輪專家咨詢的協(xié)調(diào)系數(shù)為0.401，P<0.001。第二輪專家咨詢的協(xié)調(diào)系數(shù)為0.570，P<0.001。第二輪專家咨詢表根據(jù)第一輪專家咨詢的結(jié)果進(jìn)行了必要的修訂，并就第一輪咨詢的結(jié)果向調(diào)研對象進(jìn)行了必要的反饋，使意見也更趨一致。因此，本研究調(diào)研對象意見的協(xié)調(diào)結(jié)果可信。

2.4 構(gòu)建簡單干預(yù)措施體系

通過文獻(xiàn)調(diào)查和專家咨詢多次論證形成兒童生物醫(yī)學(xué)研究中簡單干預(yù)措施體系，即樣本采集、檢查化驗(yàn)、調(diào)查研究、行為干預(yù)4個維度25個簡單干預(yù)措施，如表4所示的干預(yù)措施條目[6-8]。

2.5 簡單干預(yù)措施的最小風(fēng)險判定

本研究考慮年齡、與干預(yù)措施相關(guān)基礎(chǔ)疾病、造成額外創(chuàng)傷、額外增加采集量/時間、額外增加檢查頻次等影響因素，從絕對標(biāo)準(zhǔn)和相對標(biāo)準(zhǔn)角度進(jìn)行相關(guān)干預(yù)措施最小風(fēng)險的判定。調(diào)研對象對考量因素按以下標(biāo)準(zhǔn)打分：“0=不屬于最小風(fēng)險、1=屬于最小風(fēng)險”，研究認(rèn)為≥80%的調(diào)研對象認(rèn)為是最小風(fēng)險的干預(yù)措施，即可判定其為最小風(fēng)險。

如表4所示，經(jīng)過兩輪專家咨詢，第二輪專家咨詢結(jié)果，80%的調(diào)研對象認(rèn)為，廢棄標(biāo)本的利用，尿檢，糞檢，非侵入性生理學(xué)檢查，步態(tài)評估，心理學(xué)檢查，為促進(jìn)孩子、家長或家庭的健康習(xí)慣方面的教育性干預(yù)活動，適度改變飲食與作息，行為學(xué)研究，回顧性調(diào)查，課堂觀察/行為調(diào)查，個人或家庭史，病史或社會狀況屬于最小風(fēng)險。對于痰液、唾液取樣，少量頭發(fā)、指甲取樣，在不造成額外創(chuàng)傷的情況下，屬于最小風(fēng)險；對于3歲以上兒童，心電圖/腦電圖檢查、超聲心檢查屬于最小風(fēng)險；對于骨密度測試，在不增加額外創(chuàng)傷、檢查時間、檢查頻次的情況下屬于最小風(fēng)險；對于骨齡測試，對于3歲以上兒童在不增加額外創(chuàng)傷、檢查時間、檢查頻次的情況下，屬于最小風(fēng)險。

表4 兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡單干預(yù)措施最小風(fēng)險判定第二輪專家咨詢結(jié)果

續(xù)表

2.6 構(gòu)建最小風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)以上研究結(jié)果，從絕對標(biāo)準(zhǔn)和相對標(biāo)準(zhǔn)兩個方面，構(gòu)建兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡單干預(yù)措施的最小風(fēng)險判定標(biāo)準(zhǔn)。同時，考慮到影響干預(yù)措施的因素較多，各位調(diào)研對象在選擇是否屬于最小風(fēng)險的同時，對影響因素也進(jìn)行了陳述，本研究也納入評估標(biāo)準(zhǔn)中，作為判定參考，如表5。

表5 兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡單干預(yù)措施最小風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)

續(xù)表

注：“●”表示干預(yù)措施屬于絕對標(biāo)準(zhǔn)的最小風(fēng)險或相對標(biāo)準(zhǔn)的最小風(fēng)險

兒童生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查，除了對風(fēng)險受益進(jìn)行評估外，還包括對研究的科學(xué)性和公平性、知情同意書和知情同意過程、兒童受試者的隱私與保密、兒童受試者的特別保護(hù)等進(jìn)行審查[9]。兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡單干預(yù)措施最小風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)作為評估工具，為倫理委員會和研究者開展兒童生物醫(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險判定提供支持，在實(shí)際運(yùn)用中需要結(jié)合研究項目的各影響因素和兒童生物醫(yī)學(xué)研究倫理原則綜合評判。

3 討論

兒童生理機(jī)能的特殊性決定了新藥物、新技術(shù)應(yīng)用于兒童需經(jīng)兒科臨床試驗(yàn)的證實(shí)。在涉及兒童的生物醫(yī)學(xué)研究的倫理評估中，優(yōu)先選擇兒童直接受益且不高于最小風(fēng)險的研究項目，是各國倫理規(guī)范和國際指南的基本原則[10]。2010年11月我國藥監(jiān)局頒布的《倫理委員會藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》的術(shù)語表中正式明確提出了“最小風(fēng)險”的概念，即“試驗(yàn)風(fēng)險的可能性和程度不大于日常生活、進(jìn)行常規(guī)體格檢查或心理測試的風(fēng)險?！边@一概念基本采納了美國人體研究法規(guī)對這一術(shù)語的界定，即“試驗(yàn)預(yù)期傷害或不適的發(fā)生率和程度不大于人體試驗(yàn)潛在受試者在日常生活或者進(jìn)行常規(guī)體格檢查和心理測試時所遇到的風(fēng)險?！盵11]，即絕對標(biāo)準(zhǔn)和相對標(biāo)準(zhǔn)。不同風(fēng)險級別要求相應(yīng)的倫理保障措施，在評估研究項目的利益與風(fēng)險時，如何運(yùn)用最小風(fēng)險這一標(biāo)準(zhǔn)來判斷研究風(fēng)險所屬的風(fēng)險等級十分重要。本研究應(yīng)用德爾菲法，考慮年齡、與干預(yù)措施相關(guān)基礎(chǔ)疾病、造成額外創(chuàng)傷、額外增加采集量/時間、額外增加檢查頻次等影響因素，從絕對標(biāo)準(zhǔn)、相對標(biāo)準(zhǔn)多角度，構(gòu)建兒童生物醫(yī)學(xué)研究中簡單干預(yù)措施最小風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)，用來判斷臨床研究風(fēng)險所屬的等級。

本研究采用向相關(guān)調(diào)研對象發(fā)放并回收問卷的方法進(jìn)行調(diào)查，兩輪咨詢的回收率均為100%，說明調(diào)研對象對該指標(biāo)體系的研究還是十分關(guān)注的，具備意見匯總基礎(chǔ)。本研究咨詢對象來自全國11家從事兒童臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，且全部醫(yī)院均為國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、兒科專業(yè)均通過GCP資格認(rèn)證、倫理委員會均通過國內(nèi)或第三方相關(guān)質(zhì)量評估和認(rèn)證。調(diào)研對象均直接從事兒童生物醫(yī)學(xué)研究或管理工作，對兒童生物醫(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險評估十分了解。本研究調(diào)研對象對相關(guān)問題的判斷和熟悉或關(guān)注程度系數(shù)為0.764，調(diào)研對象熟悉程度比較高，結(jié)果比較可信。

本研究綜合文獻(xiàn)調(diào)查和專家咨詢結(jié)果，考慮兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡單干預(yù)措施的影響因素，從直接標(biāo)準(zhǔn)和相對標(biāo)準(zhǔn)角度進(jìn)行最小風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)的制定。以此為基礎(chǔ)建立的簡單干預(yù)措施最小風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)部分參考指標(biāo)，可協(xié)助倫理委員會開展審查工作，對兒童生物醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行科學(xué)的風(fēng)險判定；也可為研究者設(shè)計和實(shí)施兒童臨床研究方案提供倫理指導(dǎo)，具有進(jìn)一步研究價值，對推動我國兒童生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作具有重要意義。

[1] 董平平,張志敏,秦叔逵.臨床試驗(yàn)倫理審查中風(fēng)險與受益評估初探[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué),2016,29(4):639-641.

[2] 王瑾,范貞.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中臨床研究受試者風(fēng)險等級評估[J].中國研究型醫(yī)院,2015,2(2):26-30.

[3] 田冬霞.臨床研究最小風(fēng)險的倫理爭論[J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué)(人文社會醫(yī)學(xué)版),2011,32(4):13-15.

[4] 周萍,奚益群,徐艷,等.美國涉及兒童研究對最小風(fēng)險的評估及其對我國的啟示[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué),2015,28(2):167-170.

[5] 薛敏，馬莎，劉薇，等.基于德爾菲法的衛(wèi)生監(jiān)督效能評價指標(biāo)體系權(quán)重研究——以上海衛(wèi)生監(jiān)督機(jī)構(gòu)為例[J]. 中國衛(wèi)生監(jiān)督雜志,2014,21(3):212-218.

[6] Carlos D. Rose. Ethical Conduct of Research in Children:Pediatricians and Their IRB (Part 2 of 2)[J]. Pediatrics,2017，139(6)：e20163650.

[7] Jennifer A. Gola,Rinad S. Beidas,DianaAntinoro-Burke,et al.Ethical Considerations in Exposure Therapy With Children [J].Cogn Behav Pract,2016,23(2): 184-193.

[8] 汪秀琴,熊寧寧,劉沈林,等.兒童與未成年人臨床試驗(yàn)的倫理審查[J].中國新藥雜志,2007,16(4):417-420.

[9] 郭春彥,王曉玲,王天有,等.涉及兒童的藥物臨床試驗(yàn)倫理審查要素[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2016,32(2):186-189.

[10] 陸曉彤,劉海濤,施敏,等.兒童藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀與倫理審查實(shí)踐[J].兒科藥學(xué)雜志,2016,22(2):11-13.

[11] DHHS.45FCR46subpartD 46.404-407[EB/OL].(2009-07-14)[2017-09-01].https://www.hhs.gov/ohrp/regulations-and-policy/regulations/45-cfr-46/index.html.