中藥周期療法聯(lián)合二甲雙胍治療體重正常型多囊卵巢綜合征的效果及對性激素、胰島素抵抗的影響

陳海燕 湯玲 肖承悰 羅杰 代勇

[摘要] 目的 探討中藥周期療法聯(lián)合二甲雙胍治療體重正常型多囊卵巢綜合征（PCOS）的效果，分析對性激素、胰島素抵抗的影響。 方法 選擇2016年4月～2017年12月于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院診治的90例體重正常PCOS患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，研究組（45例）采用中藥周期療法聯(lián)合二甲雙胍治療3個(gè)月，對照組（45例）采用二甲雙胍治療3個(gè)月。比較兩組療效和安全性，并分析治療前后性激素、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、排卵率的變化。 結(jié)果 治療后兩組月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、腰酸、怕冷、性欲冷淡、多毛、小便清長、大便稀爛癥狀的臨床癥狀積分均出現(xiàn)下降（P < 0.05），且研究組上述積分均低于對照組（P < 0.05）。治療后兩組后雌二醇（E2）、排卵率均有升高（P < 0.05），且研究組高于對照組（P < 0.05）;治療后研究組促黃體生成素（LH）、睪酮（T）、LH/卵泡刺激素（FSH）、FPG、FINS、HOMA-IR降低（P < 0.05），對照組LH、FPG、FINS、HOMA-IR降低（P < 0.05），T、FSH、LH/FSH無變化（P > 0.05）。治療后研究組LH、T、LH/FSH、FPG、FINS、HOMA-IR低于對照組（P < 0.05）。研究組治療有效率高于對照組（P < 0.01），不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P < 0.05）。 結(jié)論 中藥周期療法聯(lián)合二甲雙胍治療體重正常型PCOS效果顯著，安全性更高，可顯著降低PCOS患者性激素和胰島素抵抗水平。

[關(guān)鍵詞] 中藥周期療法;二甲雙胍;體重;多囊卵巢綜合征;胰島素抵抗;性激素

[中圖分類號(hào)] R711.75 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2018）12（c）-0090-05

[Abstract] Objective To explore the effect of traditional Chinese medicine cycle therapy combined with metformin in the treatment of normal-weight polycystic ovary syndrome （PCOS）， and analyze the effects on sex hormones and insulin resistance. Methods From April 2016 to December 2017， Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， 90 patients with normal weight PCOS were selected， they were divided into two groups by random number table method. The study group （45 cases） was treated with traditional Chinese medicine cycle therapy combined with metformin for 3 months，the control group （45 cases） was treated with metformin treatment for 3 months， the efficacy and safety of the two groups were compared， of the two groups of patients before and after treatment of sex hormones， fasting blood glucose （FPG）， fasting insulin （FINS）， insulin resistance （HOMA-IR）， changes in ovulation rate were analyzed. Results After treatment， the clinical symptom scores of menstrual thinning， amenorrhea， backache， cold， libido， hairy， urination， and stool symptoms in the two groups decreased （P < 0.05）， and the clinical symptom scores in study group were lower than the control group （P < 0.05）. After treatment， E2， FSH， ovulation rate in two groups increased （P < 0.05）， LH， T， LH/FSH， FPG， FINS， HOMA-IR in study group decreased （P < 0.05）， LH， FPG， FINS， HOMA-IR in control group decreased （P < 0.05）， T， FSH， LH/FSH in control group had no change （P > 0.05）. After treatment， the LH， T， LH/FSH， FPG， FINS and HOMA-IR in study were lower than the control group （P < 0.05）. The effective rate of treatment in the study group was higher than the control group （P < 0.01）， and the incidence rate of adverse reaction was lower than the control group （P < 0.05）. Conclusion Chinese medicine cycle therapy combined with metformin in the treatment of normal weight PCOS is more effective， safer， and can significantly reduce the level of sex hormones and insulin resistance in PCOS patients.

[Key words] Chinese medicine cycle therapy; Metformin; Body weight; Polycystic ovary syndrome; Insulin resistance; Sex hormone

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，表現(xiàn)為肥胖、血糖、血脂代謝異常等，發(fā)病率達(dá)5%～10%[1]，PCOS患者普遍存在胰島素抵抗[2]，體重正常女性也罹患PCOS[3-4]。PCOS目前尚無統(tǒng)一治療方案，二甲雙胍是臨床常用調(diào)節(jié)血糖藥物[5]，但是單純二甲雙胍治療效果不理想，北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院（以下簡稱“我院”）采用中藥周期聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS取得滿意臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年4月～2017年12月于我院婦科門診診治的90例體重正常PCOS患者為研究對象。肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照WHO 2000年國際肥胖特別工作組提出的亞太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)：體重指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2為肥胖，BMI<25 kg/m2為體重正常[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2003版鹿特丹PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②BMI<25 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因其他疾病所致的雄激素增多癥（如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、庫欣綜合征等）;②子宮畸形或先天發(fā)育異常;③近3個(gè)月服用激素類藥物;④依從性差;⑤嚴(yán)重肝腎功能不全;⑥對本研究藥物過敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，研究組45例，對照組45例，兩組患者年齡、BMI、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與研究者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 對照組 ?口服鹽酸二甲雙胍片（規(guī)格0.25g/片，生產(chǎn)批號(hào)：2018030422410，蕪湖博英藥業(yè)科技股份有限公司）1500 mg/d，3次/d，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.2.2 研究組 ?在對照組基礎(chǔ)上，增加中藥周期治療，基礎(chǔ)方為熟地黃、山藥、山萸肉、枸杞子、菟絲子、當(dāng)歸等組成。周期療法流程為：于月經(jīng)周期第6～10天每天早晚兩次服用由基礎(chǔ)方加何首烏、白芍等制成的水煎劑。于月經(jīng)周期第11～14天每天早晚兩次服用基礎(chǔ)方加丹參、澤蘭、香附、益母草、川牛膝等制成的水煎劑。于月經(jīng)周期第15～23天每天早晚兩次服用基礎(chǔ)方加續(xù)斷、巴戟天、杜仲制成的水煎劑。于月經(jīng)周期第24～28天每天早晚兩次服用基礎(chǔ)方加川牛膝、赤芍、香附制成的水煎劑，經(jīng)期停藥。28 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀積分 ?參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]有關(guān)癥狀等級評分方法從月經(jīng)異常（月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)）、腰酸、怕冷、性欲冷淡、多毛、小便清長、大便稀爛7個(gè)主要癥狀按無記0分，輕記1分，中記2分，重記3分;B超監(jiān)測排卵情況。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：治療后癥狀消失;顯效：治療后臨床癥狀改善，月經(jīng)周期為1～1.5個(gè)月，2個(gè)周期BBT雙相;有效：治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，月經(jīng)周期為1～2個(gè)月，1個(gè)周期BBT雙相;無效：治療3個(gè)月臨床癥狀、體征無改善，無月經(jīng)來潮[8-9]。有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 性激素 ?分別于治療前后月經(jīng)或撤藥性出血第2～5天采集空腹靜脈血3～5 mL，電化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析儀及儀器配套試劑檢測卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T），計(jì)算LH/FSH比值。

1.3.3 胰島素抵抗 ?分別于治療前后采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定空腹血糖 （FPG）和空腹胰島素（FINS），并采用穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5，取自然對數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，負(fù)值予以剔除。不良反應(yīng)：根據(jù)國家《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》要求[10]，觀察治療期間頭痛、頭暈等不良反應(yīng)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀積分比較

治療前兩組臨床癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組臨床癥狀積分均出現(xiàn)下降，研究組治療后月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等癥狀積分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后性激素指標(biāo)、胰島素抵抗、排卵率比較

治療前兩組性激素指標(biāo)、胰島素抵抗、排卵率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，研究組LH、T、LH/FSH、FPG、FINS、HOMA-IR降低（P < 0.05），對照組LH、FPG、FINS、HOMA-IR降低（P < 0.05），T、FSH、LH/FSH無變化（P > 0.05）;研究組LH、T、LH/FSH、FPG、FINS、HOMA-IR低于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組治療療效比較

研究組治療有效率高于對照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表5。

3 討論

PCOS是以慢性無排卵和高雄激素為特征，?？蓪?dǎo)致乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等并發(fā)癥[11]，近年來，研究表明PCOS患者伴隨胰島素抵抗增加代謝綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12]，PCOS的臨床特征、病理變化、卵巢形態(tài)學(xué)改變均具有顯著的種族和個(gè)體差異[13]，本研究對象均為體重正常PCOS患者，且發(fā)現(xiàn)體重正?；颊咭泊嬖谘谴x異常，胰島素抵抗現(xiàn)象。胰島素受體抵抗時(shí)，受體結(jié)合胰島素以后向細(xì)胞內(nèi)所傳導(dǎo)信號(hào)導(dǎo)致代謝過程異常[14-16]。POCS西醫(yī)治療主要有激素類藥物促排卵治療或手術(shù)治療，但激素類藥物副作用較大，停藥后易反復(fù)，手術(shù)治療易引起卵巢過度刺激征[17-18]。目前尚缺乏PCOS統(tǒng)一治療方案，本研究以最低臨床副作用為前提，最大程度恢復(fù)PCOS患者排卵功能，降低胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，糾正內(nèi)分泌紊亂為治療目標(biāo)，探討PCOS最佳治療方案。

二甲雙胍是臨床常用的胰島素增敏劑，可降低胰島素抵抗，二甲雙胍還可通過降低高胰島素血癥抑制雄激素合成。現(xiàn)有研究顯示二甲雙胍可顯著降低PCOS患者體重、空腹胰島素水平、改善高雄激素血癥，增強(qiáng)胰島素敏感性，進(jìn)而改善月經(jīng)周期、促進(jìn)排卵[19-21]。本研究對照組患者單純應(yīng)用二甲雙胍治療，治療后月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、腰酸、怕冷、性欲冷淡、多毛、小便清長、大便稀爛癥狀積分有所下降（P < 0.05），E2、排卵率升高，LH、FPG、FINS、HOMA-IR降低（P < 0.05），但T、LH/FSH無變化（P > 0.05），提示二甲雙胍可有效降低PCOS患者胰島素抵抗，但對高雄激素血癥的改善效果不明顯，對照組治療有效率為55.56%，效果欠佳，且不良反應(yīng)較高，達(dá)20.00%，因此臨床應(yīng)尋求標(biāo)本兼職，安全高效的治療方法。

中醫(yī)認(rèn)為PCOS屬“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。女子月事受腎-天癸-沖任-胞宮性腺軸調(diào)節(jié)，腎虛則沖任受損，氣機(jī)升降失常，可致痰濕、瘀血、月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、不孕等癥[22-24]。月經(jīng)周期不同階段陰陽轉(zhuǎn)化、消長和氣血盈虧變化具有一定的規(guī)律性，根據(jù)月經(jīng)周期變化規(guī)律采用溫補(bǔ)腎陽，活血化瘀之品加以辨證施治可有效治療本病。右歸丸加減為治療本病之基礎(chǔ)方，月經(jīng)后期陰長陽衰，胞宮空虛，沖任不充，此時(shí)應(yīng)配伍養(yǎng)精血、滋腎陰的藥物，為卵泡生長發(fā)育提供條件。排卵前期重陰轉(zhuǎn)陽，此時(shí)應(yīng)配伍補(bǔ)腎活血藥物，促排卵。排卵后期陰盛陽生，陽盛漸至重陽，此時(shí)應(yīng)配伍溫補(bǔ)腎陽中藥，為孕育準(zhǔn)備。經(jīng)前期配伍活血化瘀中藥，以促進(jìn)經(jīng)血來潮。因此，中藥周期療法根據(jù)陰陽變化規(guī)律，辯證施治，從理論上來講治療PCOS可行。本研究組患者經(jīng)中藥周期治療后月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、腰酸、怕冷、性欲冷淡、多毛、小便清長、大便稀爛癥狀積分顯著下降，且上述積分低于與對照組（P < 0.05），E2、FSH、排卵率升高、LH、T、LH/FSH、FPG、FINS、HOMA-IR 均降低（P < 0.05），且E2、FSH、排卵率高于對照組（P < 0.05），LH、T、LH/FSH、FPG、FINS、HOMA-IR低于對照組（P < 0.05），提示中藥周期療法聯(lián)合二甲雙胍改善患者臨床癥狀、高雄激素血癥，降低胰島素抵抗水平效果優(yōu)于單獨(dú)西藥治療。研究組治療有效率為82.22%，明顯高于對照組（P < 0.01），不良反應(yīng)率為4.44%，低于對照組（P < 0.05），提示中藥周期療法聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS效果更顯著，安全性更高，說明中藥周期療法具有增效減毒作用。

綜上所述，中藥周期療法聯(lián)合二甲雙胍治療體重正常型PCOS效果更顯著，安全性高，并可顯著降低PCOS患者性激素和胰島素抵抗水平。

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（收稿日期：2018-08-13 ?本文編輯：蘇 ? 暢）