二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀或格列美脲對新診斷合并腹型肥胖的2型糖尿病患者臨床療效對比

廖霜

摘 ? 要：目的 ?比較二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀或者格列美脲在新診斷合并腹型肥胖的2型糖尿病患者療效與安全性。方法 ?選取2017年4月～11月在我院就診新診斷合并腹型肥胖的T2DM患者100例，每組50例。采用隨機數(shù)字表法分為實驗組和對照組，實驗組給予二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療，對照組給予以二甲雙胍聯(lián)合格列美脲治療。比較兩組FPG、2hPPG、HbA1C、FINS、HOMA-β，評估兩組患者腰圍（WC）、BMI、血壓、血脂改善情況及服藥期間低血糖發(fā)生情況。結(jié)果 ?91例患者完成治療隨訪，其中對照組45例，實驗組46例。與治療前相比，兩組患者HbA1C、FPG、PPG均降低（P<0.05），但兩組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;與治療前相比，兩組FINS、HOMA-β升高（P<0.05）。與對照組相比，實驗組FINS、HOMA-β有改善（P<0.05）。治療后，患者BMI、SBP、DBP、TG、LDL-C等指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后實驗組WC呈現(xiàn)降低趨勢，而對照組均有不同程度的升高;與對照組比較，實驗組治療后WC降低（P<0.05），治療期間實驗組患者低血糖發(fā)生率（4.34%）低于對照組（20.00%）（P<0.05）。兩組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。結(jié)論 ?對新診斷的合并腹型肥胖的T2DM患者，二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)合格列美脲降糖療效相當(dāng)，但沙格列汀在縮小低腰圍及改善胰島功能方面具有優(yōu)勢，同時具有較低的低血糖發(fā)生率。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病;腹型肥胖;糖化血紅蛋白;胰島功能;沙格列汀;格列美脲

中圖分類號：R587.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.018

文章編號：1006-1959（2018）24-0070-04

Abstract：Objective ?To compare the efficacy and safety of metformin combined with salglutin or glimepiride in newly diagnosed type 2 diabetic patients with abdominal obesity.Methods ?A total of 100 T2DM patients with abdominal obesity were selected from April to November 2017 in our hospital，50 patients in each group.And were divided into the experimental group and the control group according to the random digital table.The experimental group was treated with metformin combined with salgletine， and the control group with metformin combined with glimepiride.We Compared the FPG，2hPPG，HbA1C，F(xiàn)INS，HOMA-β of the two groups，and waistline（WC）， BMI， blood pressure， blood lipid improvement and hypoglycemia were evaluated in both groups.Results ?91 cases were followed up， including 45 cases in control group and 46 cases in experimental group.Compared with before treatment， HbA1C，F(xiàn)PG，PPG in both groups was lower than that before treatment （P<0.05）， but there was no significant difference between the two groups（P>0.05）.Compared with before treatment， FINS，HOMA-β increased in both groups （P<0.05）.Compared with the control group， FINS，HOMA-β in the experimental group was improved （P<0.05）. After treatment，the change of BMI，SBP，DBP，TG，LDL-C and other indexes were compared（P>0.05）.After treatment， the WC of the experimental group showed a decreasing trend， while the control group had different degrees of increase. Compared with the control group， the WC of the experimental group decreased after treatment （P<0.05）， and the incidence of hypoglycemia in the experimental group during the treatment period （4.34%）. It was lower than the control group （20.00%） （P<0.05）. There were no serious adverse events in either group. Conclusion ?For newly diagnosed patients with T2DM with abdominal obesity， metformin combined with saxagliptin is equivalent to metformin combined with glimepiride， but saxagliptin has advantages in reducing low waist circumference and improving islet function. Lower incidence of hypoglycemia.

Key words：Type 2 diabetes;Abdominal obesity;Glycosylated hemoglobin;Islet function; Salgletine;Glimepiride

中國糖尿病患病率逐年升高，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會IDF發(fā)布的《糖尿病地圖》數(shù)據(jù)顯示，目前中國糖尿病患者人數(shù)已超1億，居世界首位[1]。與白種人相比，雖然中國成人糖尿病患者體質(zhì)指數(shù)（BMI）發(fā)病切點更低[2]，但合并腹型肥胖比例高達45.4%[3]。過度的內(nèi)臟脂肪堆積可通過多種途徑促使胰島素抵抗的發(fā)生[4]，從而顯著增加2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險及血糖控制難度[5]。二甲雙胍是治療T2DM最常用的一線口服降糖藥，對新診斷的HbA1C較高的T2DM患者需要起始雙藥聯(lián)合治療[6]。本研究對二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀或者格列美脲在新診斷合并腹型肥胖的T2DM患者療效、安全性進行評價，以探尋對合并腹型肥胖T2DM患者在血糖控制達標(biāo)前提下即對體重影響小且改善代謝及胰島功能的治療方案。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇2017年4月～11月就診于重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院的新診斷合并腹型肥胖的T2DM患者100例作為研究對象，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～75歲，性別不限;②新診斷的T2DM患者符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或糖負荷后2 h血糖（2hPPG）≥11.1 mmol/L，未用降糖藥物治療者;③HbA1C≥9.0%;④合并腹型肥胖[符合《中國2型糖尿病合并肥胖綜合管理規(guī)范專家共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)：腰圍≥90 cm（男性），腰圍≥85 cm（女性）];⑤患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病患者;②對二甲雙胍、沙格列汀或格列美脲過敏者;③肝臟功能損害（ALT或AST≥正常上限3倍以上）患者;④腎功能損害[（血肌酐>18 mg/L，腎小球濾過率<40 ml/（min·1.73m2）患者];⑤妊娠或哺乳期婦女;⑥糖尿病急性并發(fā)癥者（糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等）;⑦藥物濫用或者酗酒者，以及精神障礙不能合作者;⑧有消化吸收功能障礙及其他內(nèi)分泌疾病者;⑨已參加其他臨床試驗并且依從性差者。本研究遵循赫爾辛基宣言及藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）指導(dǎo)原則。

1.2方法 ?總治療周期25周（1周導(dǎo)入期，24周治療期）。患者首先予以個體化的飲食指導(dǎo)及運動管理1周，同時予鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，H20023371，850 mg×20片）425 mg，2次/d基礎(chǔ)降糖治療，觀察并記錄患者依從性及藥物不良反應(yīng)情況，依從性好并無嚴(yán)重不良反應(yīng)者進入治療期。導(dǎo)入期結(jié)束后進行試驗前基線信息測定，對HbA1C≥9.0%的患者依據(jù)隨機數(shù)字表法分為實驗組50例，對照50例。實驗組在鹽酸二甲雙胍片治療基礎(chǔ)上（425 mg，2次/d）聯(lián)用沙格列?。ò⑺估抵扑幱邢薰?，J20160069，5 mg×7片）5 mg，1次/d，對照組給予鹽酸二甲雙胍片治療同實驗組，并在此基礎(chǔ)上聯(lián)用格列美脲（賽諾菲<北京>制藥有限公司，H20057672，2 mg×15片）2 mg，1次/d。血糖控制目標(biāo)： FPG≤7.0 mmol/L，PPG≤10.0 mmol/L?；颊哌M入治療期后，前4周每周測FPG，若FPG未達標(biāo)，首先調(diào)整二甲雙胍劑量至850 mg，2次/d，若FPG仍未達標(biāo)，對照組可增加格列美脲劑量至4 mg，實驗組沙格列汀劑量不變。4周藥物劑量調(diào)整后，采取固定劑量直至試驗結(jié)束，每4周測定各項觀察指標(biāo)。

1.3評價指標(biāo)

1.3.1一般資料 ?由經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)的人員依據(jù)操作標(biāo)準(zhǔn)，進行身高、體重、腰圍（WC）、血壓等人體學(xué)參數(shù)測定。體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高（m2），胰島β細胞功能指數(shù)（HOMA-β）=20XFINS/（FPG-3.5）。

1.3.2療效評價 ?主要療效指標(biāo)：治療前后HbA1C下降情況。次要療效指標(biāo)：治療前后FPG、PPG、FINS、HOMA-β、WC、BMI治療前后變化情況。

1.3.3安全性評價指標(biāo) ?兩組患者治療期間低血糖不良事件的發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 ?采用SPSS12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料用（%）表示，組間比較用？字2檢驗或Fisher精確概率法。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.001表示統(tǒng)計學(xué)意義極顯著。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 ?本研究共計入組新診斷合并腹型肥胖T2DM患者100例，平均年齡（57.15±9.11）歲，其中男性54例，女性46例。隨訪過程中因不明原因失訪、患者更換居住地、治療中未能遵從醫(yī)囑共計脫落9例，最終91例完成研究（對照組完成45例，實驗組完成46例）。統(tǒng)計完成整體研究的兩組患者基線資料，可見兩組患者治療前年齡、性別、BMI、血壓、WC、HbA1C、FPG、PPG、FINS、TG、LDL-C、HOMA-β等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組間患者具有可比性，見表1。

2.2兩組治療效果評價

2.2.1兩組間患者治療前后療效評價指標(biāo)比較 ?與治療前相比，兩組患者HbA1C、FPG、PPG均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2;與治療前相比，兩組FINS、HOMA-β升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與對照組相比，實驗組FINS（t=3.164，P=0.002）、HOMA-β（t=2.149，P=0.034）有改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.050）。

2.2.2兩組治療前后其他評價指標(biāo)比較 ?治療后，患者BMI、SBP、DBP、TG、LDL-C等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后實驗組BMI、WC呈現(xiàn)降低趨勢，而對照組均有不同程度的升高;與對照組比較，實驗組治療后WC降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3安全性評價 ?治療期間對照組患者中9例患者出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，低血糖發(fā)生率20.00%。實驗組患者中出現(xiàn)低血糖反應(yīng)2例，低血糖發(fā)生率4.34%，實驗組患者低血糖發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.027）。實驗組及對照組均無嚴(yán)重低血糖事件（<2.80 mmol/L），兩組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3討論

T2DM在世界范圍內(nèi)患病人數(shù)逐年增加[1]，而中國T2DM患者合并腹型肥胖占比近一半，進一步加劇血糖控制難度。與單純肥胖的患者相比，T2DM合并肥胖/腹型肥胖的患者減重并維持體重更加困難，尤其是部分降糖措施可能進一步加重肥胖。降糖治療中可能通過抑制脂肪分解、促進脂肪生成、低血糖后防御性進食、以及水鈉潴留等作用從而進一步導(dǎo)致體重增加。因此，在《中國2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識》[7]中指出選擇降糖藥物時，對于初診HbA1C≥7.0%患者，在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，首先優(yōu)先考慮聯(lián)合有利于減輕體重或?qū)w重影響中性的藥物。

本研究中觀察了新診斷合并腹型肥胖的T2DM患者分別服用二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀或二甲雙胍聯(lián)合格列美脲后療效以及安全性。在降糖效果方面，治療24周后，兩組患者HbA1C、FPG、PPG均降低，但兩組間對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明聯(lián)合二甲雙胍雙藥降糖方面，DPP-4抑制劑（Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP4i）沙格列汀和磺脲類格列美脲降糖作用相當(dāng)。在胰島功能恢復(fù)方面，我們在兩組均觀察到FINS以及HOMA-β升高，同時實驗組較對照組改善胰島功能更加顯著。表明沙格列汀在促進胰島β細胞功能恢復(fù)方面具有優(yōu)勢，這可能與二者降糖機制不同有關(guān)。格列美脲通過結(jié)合磺脲類藥物受體而激活β細胞，促使細胞膜上三磷酸腺苷（ATP）敏感型鉀通道關(guān)閉，進而增強電壓依賴性鈣通道開放并使鈣內(nèi)流，刺激胰島β細胞分泌胰島素。而既往已有研究顯示鉀通道關(guān)閉后鈣內(nèi)流的超負荷和胰島β細胞活化后產(chǎn)生大量自由基損傷可誘導(dǎo)胰島β細胞的凋亡增加[8]。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4酶的活性，延長胰高糖素樣肽-1（GLP-1）的半衰期，并增強其葡萄糖依賴性的促進胰島素合成及分泌，抑制胰高血糖素的分泌從而達到降低血糖效果。同時DPP-4抑制劑可改善脂質(zhì)過氧化、黃嘌呤氧化酶活性，從而明顯增加抗氧化作用，從而減少受損細胞的凋亡[9]。

研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用磺脲類藥物均可以導(dǎo)致體重增加，而DPP-4抑制劑對糖尿病患者體重影響始終是中性[10]。DPP-4抑制劑增加內(nèi)源性GLP-1水平，通過與中樞及胃部GLP-1受體結(jié)合，抑制食物中樞，降低食欲，延遲胃排空，增加飽腹感，使進食量減少，熱量攝入少而不增加體重。我們研究發(fā)現(xiàn)，通過長達24周干預(yù)治療，沙格列汀組BMI、WC呈現(xiàn)降低趨勢，而格列美脲組均有不同程度的升高，治療后實驗組WC降低具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)合實驗組在促進胰島β細胞數(shù)量及功能恢復(fù)方面的作用，提示其在改善代謝綜合癥方面可能具有重要作用，有待進一步臨床干預(yù)研究證實。

低血糖是降糖治療過程中常見的不良反應(yīng)之一，是糖尿病用藥選擇的重要注意事項。在24周服藥治療期間，對照組患者中9例患者出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，實驗組患者中出現(xiàn)低血糖反應(yīng)2例?；请孱愃幬镒饔糜谝葝uβ細胞，非葡萄糖濃度依賴性促進胰島素分泌，在低血糖水平仍能促進胰島素分泌，發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險較大。DPP-4抑制劑的降糖作用具有血糖濃度依賴性，在血糖升高時降低血糖，血糖正常時則不降低血糖。DPP-4 抑制劑在低血糖時能增加胰高血糖素分泌，但仍能夠抑制餐后升高的胰高血糖素水平。這說明 DPP-4抑制劑能夠增強胰島α細胞對葡萄糖刺激的敏感性。

綜上所述，納入研究的樣本量偏小、隨訪時間偏短為本研究主要不足之處，研究結(jié)果可能還有其他未考慮到的因素影響，可能會對觀察結(jié)果造成一定影響。DPP-4抑制劑通過其獨特的降糖機制顯著降低血糖，療效與磺脲類相當(dāng)，并且在低血糖風(fēng)險低、降低腰圍以及能改善胰島細胞功能方面優(yōu)于磺脲類藥物，有利于提高患者依從性，在臨床上顯示出極好的應(yīng)用前景。

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收稿日期：2018-10-9;修回日期：2018-10-23

編輯/肖婷婷