復(fù)發(fā)性急性胰腺炎病因的研究進(jìn)展

李文婷　黨　彤

內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院1(014040)　內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化科2

近年來(lái)，急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的發(fā)病率逐漸升高[1]，部分AP患者初發(fā)治愈后有復(fù)發(fā)傾向。目前將復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)定義為在排除慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)的基礎(chǔ)上，AP發(fā)作超過(guò)2次，兩次發(fā)作時(shí)間間隔至少3個(gè)月，每次發(fā)作接受治療后癥狀、體征基本或完全緩解，且無(wú)胰腺組織學(xué)和分泌功能改變[2]。RAP是AP的特殊臨床類型，其發(fā)病率通常為10%～30%[3]。蔣麗麗等[4]發(fā)現(xiàn)AP的復(fù)發(fā)率為36.32%，而國(guó)外AP復(fù)發(fā)率為30%～60%[5]，復(fù)發(fā)率差異可能與人群分布、環(huán)境、飲食習(xí)慣、醫(yī)療條件等因素有關(guān)。

1963年馬賽專題研討會(huì)上正式提出了RAP的概念。近年，隨著診療技術(shù)的發(fā)展和成熟，越來(lái)越多的AP病因被發(fā)現(xiàn)，幾乎所有導(dǎo)致AP首次發(fā)作的病因均有可能成為RAP的病因。RAP對(duì)胰腺的結(jié)構(gòu)和功能無(wú)明顯影響，但易發(fā)展為CP，AP和RAP進(jìn)展為CP的發(fā)生率分別為10%和36%[6]。如經(jīng)全面反復(fù)排查，仍未找到RAP病因，則將其歸為特發(fā)性RAP。目前普遍認(rèn)為盡早明確病因是降低AP復(fù)發(fā)率以及治療RAP的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文就近年RAP病因的研究進(jìn)展作一綜述。

一、膽石癥

我國(guó)RAP的最主要病因?yàn)槟懯Y，包括膽管結(jié)石和膽管微小結(jié)石。約2/3的特發(fā)性RAP患者行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)等檢查可發(fā)現(xiàn)膽管微小結(jié)石[7]。膽管微小結(jié)石從膽囊排至十二指腸的過(guò)程中可阻塞十二指腸乳頭，導(dǎo)致AP發(fā)生；十二指腸乳頭受結(jié)石反復(fù)刺激，引發(fā)水腫、充血、狹窄以及功能障礙，導(dǎo)致RAP發(fā)生。

二、代謝因素

1. 高甘油三脂血癥：高甘油三脂血癥是臨床較為常見(jiàn)的代謝性疾病，如未予控制，長(zhǎng)期存在可誘發(fā)RAP。高甘油三脂血癥誘導(dǎo)的AP在西方國(guó)家很常見(jiàn)，在我國(guó)已引起越來(lái)越多的關(guān)注。高甘油三脂血癥引起AP的可能機(jī)制主要包括游離脂肪酸的脂毒性作用、鈣超載及其誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、胰腺微循環(huán)障礙、體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、基因多態(tài)性等[8]。Lloret Linares等[9]的研究證實(shí)輕度高甘油三脂血癥可能僅為AP的伴發(fā)臨床表現(xiàn)，而重度高甘油三脂血癥可能是引起AP復(fù)發(fā)的重要病因。AP發(fā)作時(shí)，可導(dǎo)致大網(wǎng)膜和腹膜脂肪組織壞死，脂質(zhì)吸收入血，引發(fā)高甘油三脂血癥。胰腺炎癥可損傷胰島細(xì)胞，使胰島素分泌不足，引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致血脂濃度升高。由此可見(jiàn)，AP與高甘油三脂血癥相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)。

2. 其他代謝因素：高鈣血癥是引起RAP的常見(jiàn)疾病，可由甲狀旁腺功能亢進(jìn)等因素引發(fā)。糖代謝紊亂也是常見(jiàn)的AP并發(fā)癥之一，胰腺炎所致糖尿病患者占所有糖尿病患者的5%～10%，其中78.5%由CP引起[10]，提示糖代謝紊亂與胰腺炎反復(fù)發(fā)作具有一定相關(guān)性，AP患者持續(xù)高血糖通常預(yù)示病情惡化和預(yù)后不良。在臨床治療和預(yù)后評(píng)估過(guò)程中，患者血糖控制程度與RAP的關(guān)系等仍需行進(jìn)一步研究證實(shí)。

三、飲酒和吸煙

在AP向CP的進(jìn)展過(guò)程中，飲酒和吸煙是最為重要的兩個(gè)可控危險(xiǎn)因素。飲酒約占我國(guó)RAP病因的13%～20%[11-12]，在美國(guó)約占30%[13]。長(zhǎng)期不良飲食習(xí)慣(如暴飲暴食、大量飲酒)可促使胰液大量分泌、十二指腸乳頭水腫以及Oddi括約肌痙攣，導(dǎo)致胰液引流不暢。此外，乙醇可引起胰管蛋白栓，導(dǎo)致胰液排泄障礙；其毒性作用可使胰腺腺泡細(xì)胞損傷。輕度酒精性胰腺炎臨床上易復(fù)發(fā)，而重度酒精性急性壞死性胰腺炎的復(fù)發(fā)率較低。研究[14]表明膽源性胰腺炎患者以女性居多，且發(fā)病年齡一般超過(guò)40歲；而高脂血癥性和酒精性胰腺炎患者以男性為主，且發(fā)病年齡一般小于60歲。

吸煙是AP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，吸煙的持續(xù)時(shí)間而非吸煙強(qiáng)度可導(dǎo)致AP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加；吸煙暴露可導(dǎo)致大鼠胰腺淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞滲出，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性受到抑制，白細(xì)胞介素(IL)-6水平增加，導(dǎo)致胰蛋白酶原與胰蛋白酶抑制劑的平衡失衡，進(jìn)而可能損害胰腺形態(tài)；吸煙暴露可導(dǎo)致大鼠循環(huán)血量減少，引起胰腺缺血；乙醇可增強(qiáng)吸煙對(duì)大鼠炎癥的影響，導(dǎo)致更為嚴(yán)重的缺血以及淋巴細(xì)胞破壞。Sadr-Azodi等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙患者的非膽結(jié)石相關(guān)AP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為不吸煙者的2倍以上；戒煙后非膽結(jié)石相關(guān)AP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可恢復(fù)至正常人群水平，尤其是每月飲酒小于400 g者。目前尚缺乏吸煙與RAP關(guān)系的報(bào)道，仍有待更多研究加以證實(shí)。

四、藥物

多種藥物與胰腺炎發(fā)生的關(guān)系密切，如門冬酰胺酶、甲硝唑、水楊酸、磺胺、四環(huán)素、糖皮質(zhì)激素、雌激素等[16]，長(zhǎng)期服用這些藥物可能導(dǎo)致RAP發(fā)生。

五、基因突變

基因突變可能會(huì)增加胰腺炎的易感性。部分早期CP患者可表現(xiàn)為RAP，基因突變與RAP發(fā)生以及進(jìn)展為CP相關(guān)。研究表明特發(fā)性RAP患者易發(fā)生基因突變，特別是在AP最初發(fā)作階段[17-19]。常見(jiàn)的RAP相關(guān)基因包括CFTR、1型絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal(SPINK1)、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶C(CTRC)等。這些基因突變亦存在于伴有胰腺分裂和代謝紊亂(高甘油三脂血癥、高甲狀旁腺素血癥)的AP患者中，可用于預(yù)測(cè)RAP的發(fā)生。

多數(shù)糖基磷脂酰肌醇錨定高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(GPIHBP1)基因的錯(cuò)義突變發(fā)生在Ly6結(jié)構(gòu)域，可影響GPIHBP1蛋白半胱氨酸殘基的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而誘發(fā)Ⅰ型高脂蛋白血癥。Ly6結(jié)構(gòu)域中氨基酸替換可導(dǎo)致二硫化物偶聯(lián)的二聚體和多聚體的形成，但由于僅GPIHBP1單體能與脂蛋白脂酶結(jié)合，因此多聚體的形成說(shuō)明了GPIHBP1功能的丟失。此外，突變可影響C端，影響GPIHBP1轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)皮細(xì)胞表面。

遺傳性胰腺炎為一類常染色體顯性遺傳病，胰蛋白酶原1(PRSS1)基因在該病中具有較高的外顯率，可預(yù)測(cè)患者的惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。攜帶突變型CFTR基因者的胰腺炎患病風(fēng)險(xiǎn)高于正常人40～80倍。SPINK1 N34S突變?cè)谀懺葱?、酒精相關(guān)性和自發(fā)性急性胰腺炎的發(fā)生中具有重要作用。SPINK1 N34S多態(tài)性與重度AP發(fā)生無(wú)關(guān)，但可增加AP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其對(duì)AP發(fā)生的具體作用尚不明確。研究[20]表明AP和RAP患者的SPINK1基因N34S突變率分別為0.9%和11.1%。SPINK1突變可調(diào)控RAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低其他遺傳和環(huán)境因素誘發(fā)CP的閾值。研究[21]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于遺傳性胰腺炎，1/3的RAP患者攜帶突變基因，包括稀有基因突變(如K23R)，12.5%攜帶CFTR基因突變，10%伴有CFTR功能障礙。CTRC可調(diào)控胰蛋白酶的活化與降解，其突變可促進(jìn)胰腺炎發(fā)展。

六、Oddi括約肌功能障礙

Oddi括約肌功能障礙是RAP和特發(fā)性RAP的常見(jiàn)病因。Oddi括約肌功能障礙與胰管壓力升高以及胰腺炎發(fā)生有關(guān)，膽管括約肌壓力與轉(zhuǎn)氨酶水平上升有關(guān)。Oddi括約肌基礎(chǔ)壓一般不超過(guò)35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，研究表明15%～72%的特發(fā)性RAP患者Oddi括約肌壓力大于40 mm Hg，而內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)治療可使復(fù)發(fā)率減少60%～95%[22]。

七、胰腺先天畸形

胰腺分裂(pancreas divisum)是最常見(jiàn)的胰管先天性解剖結(jié)構(gòu)異常，在5%～10%的正常人中亦可出現(xiàn)，主要由胰管與背側(cè)胰管在胚胎發(fā)育過(guò)程(6～7周)中出現(xiàn)融合異常所致[23]。約20%的胰腺分裂患者可發(fā)生RAP，基因突變和胰腺分裂可共同參與RAP發(fā)病。環(huán)形胰腺是少見(jiàn)的胰腺解剖異常，約1/3的環(huán)形胰腺患者合并胰腺分裂。研究[24]顯示胰腺分裂為特發(fā)性慢性胰腺炎和特發(fā)性急性胰腺炎的危險(xiǎn)因素。Hayashi等[25]發(fā)現(xiàn)胰襻和乙醇攝入量與RAP發(fā)生率顯著相關(guān)，尤其是在酒精性胰腺炎患者中。

八、自身免疫性因素

近年自身免疫性胰腺炎(AIP)的發(fā)病率不斷上升，已逐漸成為新的研究熱點(diǎn)[26]。AIP是由自身免疫介導(dǎo)的疾病，分為Ⅰ型AIP和Ⅱ型AIP，前者更易復(fù)發(fā)，而后者與炎癥性腸病(特別是潰瘍性結(jié)腸炎)存在一定聯(lián)系[27]。RAP患者較正常人群更易患自身免疫性疾病，而自身免疫性疾病常更易復(fù)發(fā)[25]。AP反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致自發(fā)性胰腺炎，進(jìn)而促使胰腺炎反復(fù)發(fā)作，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。

九、妊娠

妊娠期合并AP較少見(jiàn)，但多數(shù)無(wú)并發(fā)癥發(fā)生[28]。研究[29]發(fā)現(xiàn)65.76%的妊娠期AP患者由膽管結(jié)石引起，且嚴(yán)重程度較正常情況下膽源性AP更輕。在妊娠過(guò)程中性激素增加，導(dǎo)致膽固醇分泌增多，使膽汁處于超飽和狀態(tài)(雌激素效應(yīng))，孕酮使平滑肌舒張，排空減少，由此可見(jiàn)，妊娠期AP患者更易形成膽管結(jié)石。如孕婦患膽源性AP后采取保守治療，則AP復(fù)發(fā)率為27%～72%[30-31]。

十、其他

研究[32]證實(shí)乳頭旁憩室、壺腹部腫瘤、膽胰合流異常等疾病在復(fù)發(fā)性非結(jié)石性急性胰腺炎發(fā)生中有重要作用。非結(jié)石性AP的病因并非膽囊本身，而與十二指腸乳頭周圍疾病密切相關(guān)，且易被臨床醫(yī)師忽略；如治療重點(diǎn)僅集中于切除膽囊，則會(huì)導(dǎo)致AP反復(fù)發(fā)作。當(dāng)發(fā)生胰腺癌時(shí)，主胰管受到壓迫，胰液流出道梗阻，癌栓引起胰腺組織缺血、壞死，腫瘤組織激活胰酶，進(jìn)而引發(fā)AP，并可導(dǎo)致RAP。AP是十二指腸重復(fù)囊腫最常見(jiàn)的并發(fā)癥，而后者為特發(fā)性RAP的罕見(jiàn)病因[33]。關(guān)于胰管蛔蟲引發(fā)RAP亦有報(bào)道，普通腹部彩超和CT難以發(fā)現(xiàn)，可利用內(nèi)鏡超聲(EUS)結(jié)合ERCP取出蛔蟲[34]。如既往無(wú)濫用酒精史、無(wú)膽管結(jié)石，青少年患者AP反復(fù)發(fā)作可能與消化道中段扭轉(zhuǎn)不良這種先天異常有關(guān)，RAP為腸扭轉(zhuǎn)不良的臨床表現(xiàn)之一[35]。

十一、小結(jié)

總之，隨著診療技術(shù)的發(fā)展和成熟，特別是內(nèi)鏡技術(shù)的崛起，RAP的檢出率增加。明確RAP病因是避免其遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，需及時(shí)完善相關(guān)檢查。常規(guī)血清生化檢驗(yàn)、腹部超聲、MRI、CT等檢查通常能發(fā)現(xiàn)70%的RAP病因；如仍無(wú)法找到病因，可通過(guò)基因檢測(cè)、ERCP、磁共振胰膽管造影(MRCP)、Oddi括約肌測(cè)壓、EUS等檢查進(jìn)一步探查病因，其中ERCP對(duì)RAP具有較好的病因檢測(cè)作用、臨床診斷價(jià)值和治療效果[36]?；蛲蛔兒虯IP可分別通過(guò)檢查CFTR、SPINK1/PRSS1基因突變和IgG4來(lái)尋找診斷線索。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展以及研究的不斷深入，更多新技術(shù)未來(lái)將應(yīng)用于RAP的病因?qū)W檢測(cè)，從而有助于降低RAP病因的漏診、誤診率，減少RAP和CP的發(fā)生。