原發(fā)性十二指腸腺癌診治進(jìn)展

史玉雪　陳衛(wèi)昌

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科(215000)

原發(fā)性十二指腸腺癌(primary duodenal adenocarcinoma, PDA)是起源于十二指腸黏膜腺體上皮且除外Vater壺腹部、膽總管下段和胰頭部的惡性腫瘤。PDA占所有胃腸道惡性腫瘤的1%以下，占全部小腸惡性腫瘤的30%～45%[1-2]。與結(jié)直腸癌相比，由于受到散在的小樣本和單一機(jī)構(gòu)研究的限制，通常將PDA包含在壺腹部周圍癌或小腸腺癌的研究中，目前國內(nèi)外對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制、自然病程、最佳治療策略和預(yù)后情況尚無統(tǒng)一共識(shí)[3]。本文就PDA的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、診治和預(yù)后的研究進(jìn)展作一綜述。

一、流行病學(xué)

自20世紀(jì)60年代以來，PDA的發(fā)病率較小腸腫瘤的其他組織學(xué)類型或其他解剖位置有明顯上升的趨勢(shì)。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)研究顯示，美國所有小腸惡性腫瘤的發(fā)病率從1973年的11.8/106增至2004年的22.7/106[4]。法國的研[5]亦顯示小腸惡性腫瘤的發(fā)病率逐年升高，主要是由于十二指腸腫瘤的增加，其中以PDA最為多見。瑞典癌癥登記數(shù)據(jù)庫顯示1960—2009年十二指腸腫瘤的發(fā)病率增加了三倍以上(從1.6/106增至5.4/106)，其中PDA的上升趨勢(shì)最為顯著(從0.7/106增至4.2/106)。

二、病因和危險(xiǎn)因素

PDA的確切病因至今尚不清楚。十二指腸長度僅占小腸總長度的不足10%，卻是小腸惡性腫瘤的好發(fā)部位，可能是十二指腸富含膽汁，為大部分物質(zhì)開始消化的部位，因此，攝入的致癌物質(zhì)在十二指腸中濃度相對(duì)較高[1]。腸道細(xì)菌也可使膽汁脫羥基化形成脫氧膽酸和石膽酸，基于實(shí)驗(yàn)和觀察性流行病學(xué)研究，脫氧膽酸可能是潛在的腫瘤啟動(dòng)子。有文獻(xiàn)表明膽汁中的膽酸在腸液和細(xì)菌的作用下可形成具有致癌作用的膽蒽和甲基膽蒽等產(chǎn)物。此外，癌變也可能與胃液、膽汁和胰液的分泌紊亂有關(guān)[6]。

小腸腺癌與結(jié)直腸腺癌可能存在共同的環(huán)境危險(xiǎn)因素。已有研究發(fā)現(xiàn)大量乙醇攝入(>80 g/d)、吸煙、不良飲食習(xí)慣如長期大量攝入糖類、精細(xì)碳水化合物、紅肉、腌制熏制食物會(huì)增加小腸腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；相反，攝入魚、水果和蔬菜可能是保護(hù)因素[7-8]。然而，大多數(shù)PDA的發(fā)生機(jī)制與目前已知的致病因子無關(guān)。

目前有報(bào)道證實(shí)諸多遺傳性疾病與PDA的發(fā)生有一定的關(guān)系。如家族性腺瘤性息肉病(FAP)、遺傳性非息肉病性結(jié)腸直腸癌(HNPCC)、Peutz-Jeghers綜合征。其他如家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉-骨瘤-軟組織瘤綜合征(Gardner綜合征)、神經(jīng)纖維瘤?、裥?Von Recklinghausen綜合征)、Lynch綜合征、囊腫性纖維化病、息肉病如絨毛狀和腺瘤性息肉等可能與PDA的發(fā)生有關(guān)[9-11]。

三、臨床特點(diǎn)

PDA早期起病隱匿，診斷困難，常誤診為慢性胃炎、消化性潰瘍和膽管疾病。臨床表現(xiàn)與病程和腫瘤部位有關(guān)，常表現(xiàn)為消化道非特異性癥狀，早期以腹痛最為常見，可占50%以上[6]。PDA的腫瘤生長速度快，阻塞腸腔可引起頻繁惡心、嘔吐、腹脹的腸梗阻癥狀。貧血和消化道出血也較常見。腫瘤晚期、病程長的PDA患者會(huì)伴有體質(zhì)量減輕，進(jìn)行性體質(zhì)量下降常預(yù)示治療效果不佳。PDA患者腹部腫塊少見，部分病例可捫及右上腹包塊。黃疸多見于乳頭部腫瘤，可因腫瘤壞死、脫落而使黃疸波動(dòng)，且伴有腹痛，這有別于胰頭癌常見的進(jìn)行性加重的無痛性黃疸[12]。

四、術(shù)前診斷

1. 內(nèi)鏡檢查：十二指腸鏡是診斷PDA的主要輔助檢查，可直接觀察病變部位、范圍、形態(tài)，并可取活檢行組織病理學(xué)檢查，進(jìn)行定位和定性診斷。但十二指腸呈C字走行，內(nèi)鏡到達(dá)十二指腸水平段和升段的技術(shù)要求較高，故此部位腫瘤易漏診，且內(nèi)鏡無法通過狹窄的腸段，不能觀察遠(yuǎn)段腸管的侵犯情況，同時(shí)無法評(píng)估腸管外侵犯范圍和淋巴結(jié)腫大情況以及有無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。

膠囊內(nèi)鏡是一種非侵入性檢查，通過無線內(nèi)鏡裝置觀察腸壁內(nèi)病理改變，獲取胃腸道影像學(xué)資料，操作方便，合理利用膠囊內(nèi)鏡可提高十二指腸第3、4段腫瘤的確診率。但膠囊存在于腸腔狹窄處滯留的風(fēng)險(xiǎn)，且無法判斷腸壁和腸腔外病理改變，易遺漏微小病灶。

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)能直視十二指腸乳頭并鉗取病變組織行病理學(xué)檢查，可明確診斷并指導(dǎo)治療，在十二指腸乳頭癌的診斷和姑息治療中具有重要意義。韓巖智等[13]報(bào)道的39例十二指腸乳頭癌患者中，ERCP確診率可達(dá)100%。但ERCP為有創(chuàng)檢查，可能引起急性胰腺炎、出血、穿孔等并發(fā)癥。此外，ERCP無法確定腫瘤局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。

內(nèi)鏡超聲(EUS)可對(duì)腫瘤起源層次、淋巴結(jié)腫大和血管侵犯情況進(jìn)行準(zhǔn)確判斷，可與侵犯十二指腸的外源性腫瘤相鑒別，聯(lián)合細(xì)針穿刺病理學(xué)檢查可提高確診率。

2. 影像學(xué)檢查：多層螺旋CT(MSCT)在十二指腸惡性腫瘤診斷和鑒別診斷中具有重要價(jià)值，其定位準(zhǔn)確，能全面觀察腫瘤的形態(tài)、密度、腫瘤強(qiáng)化特點(diǎn)、腸管及其周圍結(jié)構(gòu)的受侵范圍，并能對(duì)有無腹膜后和腹腔淋巴結(jié)腫大、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作出比較全面的評(píng)價(jià)，有助于腫瘤分期和術(shù)前評(píng)估，也是術(shù)后隨訪的重要檢查手段。但腫瘤病灶較小、形態(tài)較規(guī)則時(shí)，與十二指腸腺瘤或息肉較難鑒別，需結(jié)合內(nèi)鏡、病理等檢查結(jié)果進(jìn)行判定[14]。

與MSCT相比，磁共振成像(MRI)具有良好的軟組織分辨率、多角度、多參數(shù)成像、無輻射等優(yōu)勢(shì)，尤其隨著MR技術(shù)迅速發(fā)展，如高性能線圈的問世、快速成像序列的應(yīng)用，使MRI在十二指腸腫瘤診斷中具有明顯優(yōu)勢(shì)。MRI可顯示十二指腸各段走行和腸壁情況、是否侵犯膽管、胰腺、合并淋巴結(jié)腫大或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有助于定性診斷[15]。MRI聯(lián)合磁共振胰膽管造影(MRCP)還可顯示腸腔內(nèi)充盈缺損以及腫瘤引發(fā)胰膽管擴(kuò)張的形態(tài)和程度，從而提高十二指腸乳頭部腫瘤的診斷率[16]。

正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)是近年迅速發(fā)展起來的一種融合功能代謝與解剖形態(tài)的顯像技術(shù)。PET/CT是全身惡性腫瘤的一種篩查方法，可顯示腸腔狹窄、腸壁增厚、占位病變以及周圍淋巴結(jié)腫大和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但因檢查費(fèi)用昂貴，臨床應(yīng)用較少。

X線上消化道造影常作為基本篩查手段，可動(dòng)態(tài)觀察腸管蠕動(dòng)情況，鑒別器質(zhì)性和功能性狹窄，其影像學(xué)表現(xiàn)為十二指腸腔內(nèi)充盈缺損，腸壁僵硬，蠕動(dòng)消失，黏膜皺襞變形破壞。但因其他輔助診斷技術(shù)的發(fā)展，目前該檢查已較少在臨床開展。

腹部B超檢查對(duì)十二指腸癌的診斷率較低，特別是對(duì)于直徑<2 cm的腫瘤，易受到胃腸道氣體的影響，但作為一種價(jià)廉的無創(chuàng)傷檢查，可發(fā)現(xiàn)晚期腫塊大致范圍、膽胰管擴(kuò)張等征象，在病例篩選和晚期肝轉(zhuǎn)移病例的診斷中仍有一定作用。

五、治療方式

1. 手術(shù)治療：對(duì)于腫瘤分期較早的PDA患者，手術(shù)切除是最佳的治療方式，但對(duì)手術(shù)方式和手術(shù)切除程度一直存在爭(zhēng)議。部分學(xué)者認(rèn)為無論腫瘤位置，胰十二指腸切除術(shù)(PD)適用于所有PDA，以確保實(shí)現(xiàn)陰性切緣和足夠的區(qū)域性淋巴結(jié)清掃。然而，節(jié)段十二指腸切除術(shù)(SR)也是一種安全有效的原發(fā)性十二指腸腫瘤的手術(shù)方式，十二指腸球部、水平部和升部腫瘤可在沒有周圍器官浸潤和實(shí)現(xiàn)陰性切緣的情況下行SR[17-18]。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)兩種手術(shù)方式的生存率無明顯差異，但結(jié)果可能會(huì)受到小樣本和回顧性研究的限制[12,19-20]。Cloyd等[20]對(duì)1988—2010年的1 611例PDA患者臨床資料的回顧性研究表明，根治性切除和更多的淋巴結(jié)清掃并不能更好地改善患者生存情況。雖然在某些情況下，由于技術(shù)原因可能需行PD，但只要可獲得陰性切緣，SR也是一個(gè)合適的手術(shù)方式。

在腫瘤已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的背景下，除腸梗阻、穿孔或不受控制的大出血等緊急情況外，不推薦行原發(fā)性腫瘤切除術(shù)。姑息性手術(shù)可緩解腸道、膽管梗阻和緩解疼痛，提高患者的生存質(zhì)量。腸道梗阻的手術(shù)干預(yù)包括胃空腸吻合術(shù)或十二指腸空腸吻合術(shù)，膽管梗阻手術(shù)通常涉及膽腸吻合術(shù)。對(duì)于尚未行手術(shù)探查但需要緩解腸內(nèi)或膽管梗阻的患者，如在技術(shù)上可行，內(nèi)鏡下放置十二指腸和膽管支架可避免剖腹術(shù)。

2. 內(nèi)鏡治療：隨著內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)十二指腸黏膜內(nèi)癌且無周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期PDA患者，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)可作為有效的治療方式，能更多地保留原有的解剖結(jié)構(gòu)，提高患者的生存質(zhì)量。由于十二指腸腸腔狹窄，腸壁薄弱，內(nèi)鏡治療易發(fā)生穿孔、出血等并發(fā)癥，故必須由具備高超內(nèi)鏡技術(shù)的醫(yī)師進(jìn)行充分評(píng)估和操作。分化程度低的腺癌進(jìn)展較快，發(fā)現(xiàn)時(shí)多有轉(zhuǎn)移，若內(nèi)鏡切除的病理標(biāo)本提示黏膜下層累及、淋巴血管浸潤或切緣陽性，則必須接受外科手術(shù)根治。

3. 輔助治療

①放化療：迄今為止，由于缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，PDA的標(biāo)準(zhǔn)化療方案尚未確立，化療的有效性和最佳方案仍在研究中。既往的回顧性研究[3,21-22]發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助放化療并不能明顯改善患者的生存期。但由于納入的接受輔助治療的患者往往分期較晚，因此無法確定輔助治療是否可改善預(yù)后。Ecker等[22]納入了基于國家癌癥數(shù)據(jù)庫(NCDB)的1 244例十二指腸腺癌患者，分析輔助放化療與輔助化療對(duì)切除術(shù)后患者生存率的影響，結(jié)果表明聯(lián)合放療并不能明顯提高總體生存率，但可有助于局部控制。故輔助放療的作用還需更多的前瞻性研究來評(píng)估。

對(duì)于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，目前治療多采取完全切除原發(fā)腫瘤和局部相關(guān)淋巴結(jié)清掃，術(shù)后再輔以化療的方式，化療多采用類似于胃癌或結(jié)腸癌的基于氟尿嘧啶和鉑類的化療方案[3,23-24]。一項(xiàng)多中心、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，僅接受PD組與聯(lián)合輔助化療組PDA患者的中位生存期無明顯差異，但多因素回歸分析顯示輔助化療可改善患者總生存期(HR=0.75， 95% CI： 0.57～0.98)[25]。

②分子靶向治療：PDA相關(guān)蛋白或基因可能是潛在的治療靶點(diǎn)，但分子生物學(xué)水平的研究較少。有研究表明，小腸腺癌的分子改變更接近于結(jié)直腸癌的分子改變，而非胃癌，如p53突變、KRAS和BRAF基因突變、DNA錯(cuò)配修復(fù)基因失活、β-聯(lián)蛋白活性增加、血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)和表皮生長因子受體(EGFR)異常表達(dá)。針對(duì)VEGF途徑或EGFR途徑的靶向治療尚未進(jìn)行評(píng)估，但在小腸腺癌中可觀察到VEGF-A和EGFR過表達(dá)。相關(guān)Ⅰ期和Ⅱ期研究目前正評(píng)估這些靶向治療的安全性和有效性[26]。

六、影響預(yù)后的因素

對(duì)影響PDA術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素目前仍有爭(zhēng)議，以往研究提示腫瘤大小、術(shù)后切緣狀態(tài)、浸潤深度、血管神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胰腺浸潤、術(shù)前CEA水平、CA19-9水平等是評(píng)估患者預(yù)后的主要因素，但尚無明確定論[20-21]。多項(xiàng)文獻(xiàn)表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響PDA患者根治術(shù)后最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21,27-28]。

七、結(jié)語

PDA雖然少見，但總體預(yù)后不佳。由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)，可聯(lián)合多種手段進(jìn)行診斷。對(duì)需接受手術(shù)治療的患者，可根據(jù)腫瘤部位選擇PD或SR的手術(shù)方式。淋巴結(jié)侵犯可能是影響PDA患者預(yù)后最重要的不良因素，因此應(yīng)進(jìn)行廣泛的淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，如伴有周圍器官侵犯等，應(yīng)考慮基于氟尿嘧啶和鉑類的化療方案，放療的療效需進(jìn)一步評(píng)估。早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療對(duì)改善PDA患者的臨床預(yù)后至關(guān)重要，但目前仍面臨巨大挑戰(zhàn)，因此需要更多機(jī)構(gòu)和前瞻性研究來制定有效的診療策略。