帕金森病外周血生物標(biāo)記物的研究及評價

陳昱升 (江蘇省徐州醫(yī)科大學(xué),江蘇徐州221000)

0 引言

帕金森癥在臨床上較為常見,屬于高發(fā)性中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,青年家族病例亦有報道,其中,外傷、情緒低落、過度勞累、寒冷均可致病。該癥最早由英國醫(yī)生James Parkinson在1817率先描述；統(tǒng)計臨床資料表明,65歲以上的老年人群患病率為2%。截肢目前為止,我國的帕金森病患者人數(shù)已超過200萬［1］。該癥多見于50歲后發(fā)病,男性發(fā)病率稍高于女性,起病緩慢,病情逐漸進(jìn)展；且臨床癥狀主要分為三類：即靜止性震顫,明顯表現(xiàn)為手抖、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩等癥狀。其中以震顫最為常見,依次表現(xiàn)為步行障礙、肌強(qiáng)直及運(yùn)動遲緩；癥狀多從一側(cè)的上肢開始,逐漸進(jìn)展到同側(cè)下肢、對側(cè)上肢及下肢。患者感受到的最早的不適可能是肢體震顫和僵硬。但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,現(xiàn)存發(fā)病機(jī)制無法進(jìn)行單獨(dú)解釋,因此,臨床上普遍認(rèn)定為是多種因素所共同作用的結(jié)果。因外周血研究技術(shù)的逐漸成熟,本次研究綜合近年來帕金森病外周血生物標(biāo)記物進(jìn)行研究分析,現(xiàn)將研究結(jié)果匯總?cè)缦隆?/p>

1 氧化應(yīng)激與蛋白質(zhì)聚集

帕金森病的病理研究發(fā)現(xiàn),其并發(fā)因素與自身機(jī)體的高氧化應(yīng)激狀態(tài)存在較大的關(guān)聯(lián)性,通常情況下,其氧化應(yīng)激產(chǎn)物越高,其抗氧化物質(zhì)的濃度則越低。相關(guān)文獻(xiàn)資料顯示,帕金森病患者外周血白細(xì)胞8-羥基脫氧鳥苷與血漿丙二醛水平在升高的過程中時,受多種因素影響,其紅細(xì)胞谷胱甘肽過氧化酶呈顯著的降低趨勢,可見,其氧化應(yīng)激產(chǎn)物與抗氧化物質(zhì)的濃度呈負(fù)相關(guān)。同時,針對帕金森病患者進(jìn)行8-羥基脫氧鳥苷水平分析可見,其在帕金森病患者的各個階段,水平變化幅度較大,且均呈降低趨勢,與此同時,其丙二醛卻只在早期存在一定程度的升高,由此可證明,丙二醛在病理診斷的過程中尚無法作為有效的參考指標(biāo),但在早期診斷中,可適當(dāng)參考其變化趨勢,結(jié)合8-羥基脫氧鳥苷與抗氧化物質(zhì)濃度水平進(jìn)行綜合對比；在機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的過程中,DJ-1的作用機(jī)制尚不明確,通過生物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),小鼠模型的紅細(xì)胞水平存在異常反應(yīng),其中,氧化型DJ-1蛋白存在明顯上升的趨勢,但聯(lián)合其他指標(biāo)建立對比曲線圖發(fā)現(xiàn),其綜合性對比結(jié)果無明顯關(guān)聯(lián)性,因此可證明,DJ-1蛋白檢測的結(jié)果,與機(jī)體抗氧化應(yīng)激水平之間無明顯關(guān)聯(lián)［2］。隨著病情進(jìn)展,其病癥反應(yīng)持續(xù)加重,持續(xù)發(fā)生高反應(yīng)效果的血清血紅素加氧酶可反映出,其中可見慢性氧化應(yīng)激狀態(tài)；另外,通過對比人體中的固有抗氧化物質(zhì)可發(fā)現(xiàn),大多數(shù)物質(zhì)均可證明其慢性氧化應(yīng)激狀態(tài),如尿酸,在帕金森病患者的研究過程中,其血清中尿酸含量相較于正常水平明顯降低,但其中受到性別差異的影響,水平存在較大的差異,經(jīng)臨床分析及多種研究資料佐證,男性患者尿酸值變化情況明顯高于女性,同時,尿酸值的異常升高,還將導(dǎo)致殼核多巴胺能神經(jīng)元缺失情況持續(xù)改善,具有較為敏感的反應(yīng)效果［3］。

2 線粒體功能障礙

線粒體是真核細(xì)胞的一種細(xì)胞器,其具備完整的基因組,線粒體內(nèi)的DNA,可參與蛋白質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)錄、復(fù)制等過程,因此在臨床上具有較高的研究價值,被稱為細(xì)胞能量的“引擎”；相關(guān)研究證明,帕金森病患者血小板中NADH脫氫酶活性與正常人水平相比顯著降低,但琥玻酸脫氫酶水平無明顯異常,由此可確定NADH脫氫酶活性與琥玻酸脫氫酶水平無明顯相關(guān)性聯(lián)系,同時,因人體線粒體基因DNA沒有內(nèi)含子,幾乎每一對核苷酸都參與一個基因的組成,且有許多基因的序列是重疊的；在帕金森患者的淋巴細(xì)胞中,其線粒體復(fù)合體Ⅰ+Ⅲ復(fù)合體及Ⅳ活性呈下降趨勢,且不具備相關(guān)性,因此可證實(shí),血小板線粒體功能,在針對帕金森病的生物學(xué)標(biāo)記物研究中仍舊缺乏一定的判定依據(jù),無法將其作為確定性參考指標(biāo),有待于臨床上做進(jìn)一步研究［4］。

3 非特異性標(biāo)記物

雖然帕金森病患者的特異性標(biāo)記物在執(zhí)行病理診斷及治療的過程中占有極為重要的比重,但針對病情變化的監(jiān)測與病情嚴(yán)重程度的判定,同樣具有十分迫切的需求；臨床研究已經(jīng)證實(shí),C反應(yīng)蛋白具有提示炎癥急性期的作用,其作為一種高靈敏度、高特異性、重復(fù)性好的定量測定方法,在病理研究過程中發(fā)現(xiàn),帕金森病患者選擇性多巴胺神經(jīng)元損傷與人體免疫系統(tǒng)的特異性具有高度吻合性,由此可證明,帕金森病與免疫異常之間存在極為密切的聯(lián)系,同時,外周血淋巴細(xì)胞的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)過程中,其多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的免疫反應(yīng)存在明顯升高趨勢,進(jìn)一步確定,帕金森患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度相較于正常人處于較慢階段,同時存在一定的損傷［5］。結(jié)合臨床研究現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn),帕金森患者具有胰島素及S100B蛋白免疫受體等問題均已被臨床證實(shí)；由此,患者自身免疫功能將間接導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境變化,引起微循環(huán)紊亂,從而在一定程度上加重病情。另外,在面對炎癥反應(yīng)的研究過程中,尚未取得有效突破,臨床上針對帕金森患者與炎癥反應(yīng)的關(guān)系尚未確定,但其中血清IL-6水平有升高的傾向,與此同時,通過反復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),其血清含量與帕金森患者的嚴(yán)重程度并無直接關(guān)聯(lián),雖遲發(fā)型帕金森病與血清可溶性腫瘤壞死因子具有一定間接的聯(lián)系,但尚無法確定其能夠左右病情進(jìn)程。BDNF、GNDF、EGF等均為臨床上十分常見的神經(jīng)保護(hù)因子,該類因子在患者神經(jīng)元的生長過程中扮演著十分重要的角色,可有效促使其生長發(fā)育［6］。經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn),帕金森患者BDNF、GNDF、EGF等因子相較于正常人均有不同程度的損傷,其中以EGF水平最為明顯,通過研究分析普遍認(rèn)為,其與患者認(rèn)知功能的缺失存在直接關(guān)聯(lián),但針對其血管內(nèi)皮因子的研究卻未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性變化,同時,BDNF是保障多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵,HGF是保障未成熟神經(jīng)元的重要因子,在多種生長因素的遷移與生存過程中均具有十分顯著的效果,因此,該類因子在病理分析中具有較高的敏感度,可將其作為臨床病理診斷的參考依據(jù),以便于臨床上盡早確診病情,降低病情惡化風(fēng)險。

4 生物組學(xué)

生物組學(xué)具有高效、快速、精確、通量性優(yōu)良等臨床特點(diǎn),也是生物學(xué)標(biāo)記物發(fā)展的未來,但在現(xiàn)階段,其技術(shù)較為復(fù)雜,同時其造價昂貴,在一定程度上限制了自身發(fā)展。與此同時,代謝組學(xué)的應(yīng)用不斷得到重視,其能夠通過庫倫陣列地愛你化學(xué)檢測、高效液相色譜檢測等方式,檢出帕金森患者尿酸、8-羥基脫氧鳥苷等敏感因素。同時,金屬組學(xué)可通過連鎖圖譜分析模式,檢測機(jī)體內(nèi)多種元素與帕金森病的關(guān)聯(lián),其中發(fā)現(xiàn),鋁、鐵、錳、鋅等元素與帕金森病的表現(xiàn)最為密切。

5 帕金森病外周血生物標(biāo)志物研究進(jìn)展分析

5.1 多巴胺能夠遞質(zhì)相關(guān)生物分子 多巴胺是人體的重要神經(jīng)物質(zhì),其與人體的運(yùn)動、認(rèn)知功能等多種行為關(guān)聯(lián)密切,同時與其內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能存在一定聯(lián)系,多巴胺的本質(zhì)是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì),通過作用于靶細(xì)胞上的多巴胺受體,能夠發(fā)揮相應(yīng)的效果?，F(xiàn)代研究證實(shí),多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體由12個跨膜區(qū)所構(gòu)成,其能夠給為再攝取突觸間隙的多巴胺從而限制多巴胺能受體激活時間,中止神經(jīng)細(xì)胞之間的信息傳遞。相關(guān)

研究顯示,未接受藥物治療或多巴胺受體激動劑治療的PD患者PBL多巴胺含量顯著低于正常水平；同時,上個世紀(jì)臨床上即已通過單光子反射計算機(jī)斷層成像技術(shù)證實(shí)了PD患者紋狀體DAT減少,因此可有利于早期PD患者的進(jìn)一步診；另外,近年來有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),接受左旋多巴或多巴胺受體激動劑治療的PD患者PBL與紋狀體上的DAT表達(dá)高度相關(guān),繼而對藥物針對ADT表達(dá)的調(diào)節(jié)作用研究可發(fā)現(xiàn)多巴胺受體激動劑促使PD患者PBL上DAT表達(dá)減少效果,側(cè)面否定了左旋多巴的此種功能。

5.2 膽堿能遞質(zhì)相關(guān)生物分析 紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿是最為重要的兩大地址系統(tǒng)的功能,其相互抵抗,二者之間存在十分微妙的平衡,同時對基底節(jié)運(yùn)動功能提供著重要的調(diào)節(jié)效果；而臨床研究證實(shí),PD患者紋狀體多巴胺含量明顯降低,從而影響一下你單間系統(tǒng),知識肌張力增高,動作減少,從而在一定程度上左右病情。同時膽堿酯酶水解失活的影響,PD患者額葉與尾狀核的毒蕈堿性受體增加,但腦橋被蓋被外側(cè)核、伏隔核及黑質(zhì)無變化；同時PD患者額葉、顳葉、頂葉及海馬、尾狀核等的煙堿型受體水平明顯降低；因此深入分析需結(jié)合該類受體的含量與疾病的嚴(yán)重程度。

5.3 腺苷受體 腺苷受體包括A1、A2A、A2B及A3四中亞型,其均為G蛋白受體,A1與A3受體可在一定程度上抑制環(huán)磷酸腺苷,A2A與A2B可在一定程度上刺激腺苷酸環(huán)化酶,同時誘導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷水平激增,幾種受體中A2A與PD患者的病情發(fā)展聯(lián)系最為緊密,能夠有效降低患者多巴胺與D2受體的親和力,引發(fā)不同程度的D2受體反向作用效果,近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),PD患者豆?fàn)詈藲2A受體密度顯著增加,因此可證實(shí),疾病嚴(yán)重程度與A2A受體的增加高度相關(guān),患者受體在淋巴細(xì)胞膜上的密度越高,其導(dǎo)致多種臨床并發(fā)癥的風(fēng)險便同時提升,可根據(jù)其水平變化情況,判斷疾病嚴(yán)重程度,具有較為直觀的診斷價值。

6 結(jié)束語

綜上所述,帕金森病的病理表現(xiàn)十分復(fù)雜,其致病因素與機(jī)體多種因素高度相關(guān),外周血生物標(biāo)記物在臨床診療過程中效果顯著,分析氧化應(yīng)激與蛋白質(zhì)聚集、線粒體功能障礙、非特異性標(biāo)記物、生物組學(xué)的內(nèi)在聯(lián)系與相關(guān)性指標(biāo),可有效完善臨床研究成果,為早期臨床診療提供更加全面的參考價值。