多囊卵巢綜合征易感基因多態(tài)性研究新進展

婁麗芳

（鄭州鐵路職業(yè)技術學院，河南 鄭州 451460）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種具有臨床異質性的生殖、內(nèi)分泌代謝紊亂性婦科疾病，主要特征為高雄激素血癥、排卵障礙，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡、骨盆疼痛、不孕不育，常伴隨其他并發(fā)癥，如糖尿病、肥胖、心臟病、子宮內(nèi)膜癌、情緒障礙等。醫(yī)學工作者對POCS的病因進行了大量遺傳學研究，試圖找到PCOS的致病基因，但至今仍未得到滿意答案。

1 PCOS全基因組關聯(lián)研究

全基因組關聯(lián)研究（Genome Wide Association Studies，GWAS）[1]是利用高效高通量列陣基因分型技術，對基因組中數(shù)以百萬的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）進行分子遺傳標記與全關聯(lián)分析，通過對比發(fā)現(xiàn)影響復雜性狀基因變異的一種新技術。近年來，GWAS關于女性生殖功能紊亂相關疾病的研究被陸續(xù)報道，如卵巢早衰[2]、子宮內(nèi)膜異位癥[3]等。

陳子江等于2010年[4]、2012年[5]對我國漢族人群進行兩次大規(guī)模PCOS的GWAS研究，發(fā)現(xiàn)PCOS和11個基因位點有關系 （2P16.3、2P21、9q33.3、9q22.32、11q22.1、12q13.2、12q14.3、16q12.1、19p13.3、20q13.2 和 2p16.3），在這些位點中，卵泡刺激素受體（FSHR）和LHCGR基因與促性腺激素釋放、刺激卵泡形成有關，INSR、HMGA2和THADA基因與2型糖尿病有關，YAP1、SUMO1P1和HMGA2基因在細胞增殖中發(fā)揮重要作用。研究者在其他種族人群中也進行了PCOS的GWAS研究[6]，在歐洲和亞洲人群中均定位到9q33.3位點附近的DENND1A基因，該基因編碼的DENN結構域具有促性腺激素胞外分泌的功能，最后被證實在PCOS高雄激素血癥中發(fā)揮作用，從而被確定為PCOS易感基因。但在韓國人群中進行的GWAS研究，并未找到任何相關基因[7]。

2 PCOS相關易感基因研究

2.1 與垂體、下丘腦分泌活動相關的基因

黃體生成素水平升高、黃體生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）比值升高是PCOS的另一個內(nèi)分泌特征，故與此相關的基因也是PCOS的主要候選基因。

LH可直接作用于卵泡膜細胞，增加P450c17α活性，使卵泡膜產(chǎn)生過多雄激素，而高雄激素環(huán)境又會提高GnRH促垂體分泌LH的敏感性。與此相關的基因主要有LH基因、黃體生成素受體（LH-R）基因、FSH基因、FSHR基因、促性腺激素釋放受體（GnRH-R）基因等[8，9]。

肖卓妮等[10]研究發(fā)現(xiàn)中國人FSHR基因第7、10（A）位點存在多態(tài)性，PCOS組與對照組突變率無顯著性差異，即未發(fā)現(xiàn)已知的兩種失活突變（C566T，C1717T）與PCOS相關，但發(fā)現(xiàn)Ala-189Val、Arg573Cys與PCOS組性激素水平異常（LH/FSH比值、高雄激素血癥）存在一定相關性，發(fā)生機制有待進一步闡明。FSH及其受體基因突變與FSH活性、生殖功能的關系近年來備受關注。

2.2 與雄激素生物合成和調節(jié)相關的基因

高雄激素臨床或生化征象是PCOS的主要特征之一，因此很多研究集中在高雄激素血癥形成過程。女性雄激素主要來源于卵巢和腎上腺，因此，卵巢、腎上腺組織內(nèi)決定和調節(jié)體內(nèi)雄激素水平、作用的各關鍵環(huán)節(jié)，如雄激素受體活性相關基因、雄激素合成過程中的關鍵酶基因等成為研究的熱點。

低血清性激素結合球蛋白（SHBG）在PCOS患者體內(nèi)普遍存在，血清SHBG還被認為是胰島素抵抗（IR）的替代標志物，是女性發(fā)生2型糖尿病的危險因素之一。血清SHBG也是PCOS遠期并發(fā)癥（2型糖尿病、心血管疾病）及其死亡率升高的主要因素。對PCOS患者SHBG基因（TAAAA）n多態(tài)與糖代謝的研究結果顯示：（TAAAA）n重復多態(tài)長短與血清水平可能存在相關性，且PCOS糖代謝、胰島素抵抗相關指標與血清SHBG相關[11]。

控制和調節(jié)膽固醇合成雄激素過程中的關鍵酶活性是卵巢與腎上腺組織分泌雄激素的影響因素，這些酶基因的改變或多態(tài)對雄激素的轉錄、血清水平、活性可能造成影響，目前發(fā)現(xiàn)的基因有膽固醇側鏈裂解酶（CYP11A）基因、17-羥化酶/17，20- 裂解酶（CYP17α）基因、芳香化酶基因（CYP19）、羥化酶基因（CYP21）、羥甾體脫氫酶基因（HSD）等[12]。

2.3 與胰島素抵抗相關的基因

胰島素抵抗是PCOS的重要病理生理特征，高胰島素血癥是其特點之一。從胰島素分泌到發(fā)揮生理學效應，期間任何環(huán)節(jié)發(fā)生異常，均可導致胰島素抵抗。因此，胰島素代謝途徑的相關基因、糖代謝和能量平衡的相關基因也成為主要候選基因。目前，國內(nèi)外研究的對象主要包括胰島素基因（INS）、胰島素受體基因（INSR）、胰島素受體底物基因[7，12]。

抵抗素是一種新被發(fā)現(xiàn)的由脂肪細胞分泌的蛋白激素，被稱為脂肪組織特異性分泌因子（ADSF），被認為是肥胖和胰島素抵抗的連接點，可能導致肥胖和糖尿病。有研究[13]顯示，該基因啟動子起始密碼上游120 bp處C/G多態(tài)性與PCOS具有相關性。

2.4 與卵泡生長、發(fā)育相關的基因

動物實驗證實，卵泡抑素活性升高會抑制卵泡細胞生長，刺激卵泡膜細胞雄激素生成以及胰島β細胞釋放胰島素。Gorsic等[14]發(fā)現(xiàn)，與PCOS發(fā)病有關的37個候選基因中卵泡抑素基因附近的標記物可能與PCOS發(fā)病最具相關性。對卵泡抑素基因大規(guī)模測序后發(fā)現(xiàn)共有17處突變，故認為在卵泡抑素基因或其周圍可能存在與PCOS發(fā)病有關的重要片段。

2.5 與腎素—血管緊張素系統(tǒng)相關的基因

卵巢具有一個完整的腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）并有周期性變化規(guī)律，對卵泡性激素合成、卵子成熟和排卵等生物學行為起重要的調節(jié)作用。此外，PCOS患者會出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征（OHSS），具有較高的糖尿病、高血壓等遠期疾病風險。因此，影響體內(nèi)RAS功能的關鍵酶都可能與PCOS及其遠期并發(fā)癥有關。

有研究顯示[15]，PCOS患者醛固酮合成酶（CYP11B2）基因基因型及基因頻率的分布與正常婦女比較有顯著性差異，344CC基因型的PCOS患者及正常婦女的腎素、血管緊張素、醛固酮、雄激素水平均明顯高于-344TT基因型者，提醒我們CYP11B2基因-344T位點變異（T-C），可能會增加患PCOS的風險。血管緊張素轉換酶（ACE）是RAS的關鍵酶，它使血管緊張素Ⅰ轉換為血管緊張素Ⅱ，RAS的產(chǎn)物PANGⅡ可使卵泡在各階段閉鎖、不排卵，并參與多囊卵巢和高雄激素血癥的形成過程，而ACE基因缺失多態(tài)性與PCOS不排卵及高雄激素血癥有關。

2.6 與慢性炎癥因子相關的基因

研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者亞臨床慢性炎癥因子水平升高，并與PCOS的諸多臨床表現(xiàn)密切相關，因此推測PCOS的發(fā)病機制可能與自身免疫及慢性炎癥反應有關。

纖溶酶原激活物抑制因子（PAI-I）是纖溶系統(tǒng)的主要生理抑制劑，在人體眾多組織細胞中均有表達，近年來關于該基因的研究主要集中在基因啟動子區(qū)域的一個堿基的插入或缺失多態(tài)性，即4G/5G多態(tài)性，表現(xiàn)為3種基因型：4G/4G、5G/5G、4G/5G。趙君利等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PAI-I基因4G/5G多態(tài)性與PCOS有關，尤其是非肥胖PCOS和PCOS自然流產(chǎn)。

TNFα是具有多向性作用的細胞因子，與細胞增殖和凋亡有關，并且在卵泡發(fā)育、排卵、黃體形成和甾體激素產(chǎn)生過程中起重要作用。Frank等[17]的研究表明，PCOS組血清TNFα、LH/FSH、睪酮（T）水平與胰島素抵抗指數(shù)均顯著高于正常組，且TNFα與LH/FSH及T顯著正相關，提示PCOS患者TNFα水平與高雄激素血癥有關，也證實了該基因外顯子10中1690T/C對體重指數(shù)和胰島素有影響。有研究[18]發(fā)現(xiàn)其外顯子6的甲硫氨酸（M196 R）處T-G變異（676 T-G）頻率明顯高于對照組，故認為這一變異與PCOS發(fā)病有一定關系。

3 結語

關于PCOS的遺傳學研究，不僅對不孕、多毛和肥胖等的診療產(chǎn)生積極意義，而且對與PCOS密切相關的非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM）、心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌預防具有重要意義。對于PCOS遺傳基因的研究還需擴大范圍，采用大樣本、多中心、家系分析以及利用新的分子遺傳技術進一步深入探討，以期揭示PCOS發(fā)病機制，為PCOS基因治療提供理論依據(jù)。