門(mén)脈高壓癥的診斷與治療進(jìn)展

張 靜， 陳明鍇

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

門(mén)靜脈壓力相對(duì)于體循環(huán)血壓升高超過(guò)5 mmHg即被定義為門(mén)脈高壓癥(portal hypertension，PH)[1]。PH的基本病理、生理特征是門(mén)靜脈系統(tǒng)血流受阻和(或)血流量增加，門(mén)靜脈及其屬支血管內(nèi)靜水壓持續(xù)升高并伴側(cè)支循環(huán)形成。各種原因所致的肝硬化為其最常見(jiàn)的病因。臨床主要表現(xiàn)為食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices，GOV)、食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)、腹水及肝性腦病等，其中PH致死率最高的并發(fā)癥為EVB，1/3的GOV患者至少出現(xiàn)過(guò)一次急性出血，為消化內(nèi)科常見(jiàn)急癥。PH的治療基礎(chǔ)旨在預(yù)防EVB。治療策略分為以下幾個(gè)方面：(1)預(yù)防GOV患者的首次出血(一級(jí)預(yù)防)；(2)控制急性EVB；(3)預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅?二級(jí)預(yù)防)。本文旨在介紹PH的診斷及治療策略。

1 PH的診斷與檢測(cè)

肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是評(píng)估門(mén)靜脈壓力的重要指標(biāo)，因?yàn)橹苯訙y(cè)定門(mén)靜脈壓力難度較大，臨床上常用HVPG代表門(mén)靜脈壓力。肝靜脈導(dǎo)管插入術(shù)(liver vein catheterization，LVC)是PH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。這種方法可間接地測(cè)量門(mén)靜脈壓力，測(cè)定方法是球囊導(dǎo)管經(jīng)過(guò)右頸靜脈、右股靜脈或右肘前靜脈到達(dá)右肝靜脈，球囊擴(kuò)張，封閉肝門(mén)靜脈的大分支后，即可檢測(cè)肝靜脈楔入壓。肝靜脈楔入壓減去游離肝靜脈壓力即為HVPG[2]。HVPG正常值≤5 mmHg，當(dāng)HVPG>10 mmHg即為有臨床意義的PH。然而，HVPG測(cè)量主要在高等教育中心完成，使這一方式無(wú)法適用于所有患者，此外，其檢測(cè)工具具有侵入性，這也限制了它的功能。我們一直在尋求檢測(cè)PH的無(wú)創(chuàng)方法，例如瞬時(shí)彈性成像(transient elastography，TE)、影像學(xué)檢查及生化檢測(cè)等。

彈性成像技術(shù)：Baveno Ⅵ共識(shí)推薦TE作為檢測(cè)PH的無(wú)創(chuàng)性測(cè)量工具，因其有助于篩檢出慢性肝病患者中可能發(fā)展成臨床顯著門(mén)靜脈高壓狀態(tài)(HVPG>10 mmHg)的患者，這對(duì)于早期識(shí)別PH高風(fēng)險(xiǎn)人群具有重大意義[1]。實(shí)時(shí)剪切波彈性成像(shear-wave elastography，SWE)是一種新型的彈性成像，通過(guò)測(cè)量超聲波推動(dòng)組織所產(chǎn)生的橫波傳播速度，它能評(píng)估組織的硬度[3]。彈性成像技術(shù)是一種很有前景的檢查形式，它對(duì)于臨床實(shí)踐的意義值得進(jìn)一步探索。

門(mén)靜脈CTA及MRI技術(shù)是臨床上運(yùn)用較多的評(píng)估肝硬化門(mén)靜脈高壓程度的檢測(cè)方法，主要是應(yīng)用門(mén)靜脈造影及三維成像技術(shù)，使門(mén)脈系統(tǒng)及主要側(cè)支血管之間復(fù)雜的空間解剖關(guān)系得以清晰還原，并通過(guò)測(cè)量相關(guān)血管管徑及脾臟體積，以門(mén)靜脈直徑為基準(zhǔn)進(jìn)一步估量門(mén)靜脈高壓程度。操作簡(jiǎn)便易行，便于推廣，但無(wú)法量化指標(biāo)。

一些生化指標(biāo)被認(rèn)為是PH的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方式。有研究[4]表明，血管血友病因子為丙型肝炎的一種標(biāo)記物，并證實(shí)了其在檢測(cè)早期肝硬化方面的有效性。sCDx163為巨噬細(xì)胞活化的標(biāo)志物，是PH所致EVB風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立標(biāo)志物[5]。血漿Pro-C5為V型膠原蛋白形成的一種新型生物標(biāo)志物，有助于區(qū)分門(mén)脈高壓<10 mmHg、10～16 mmHg、>16 mmHg三個(gè)階段，這表明了它在肝病預(yù)后分級(jí)中的實(shí)用性[6]。最近一項(xiàng)以215例患者為基礎(chǔ)的研究證實(shí)，血清多肽為慢性肝病嚴(yán)重程度的一個(gè)標(biāo)志，它與HVPG及肝臟硬度測(cè)量相關(guān)，但與疾病預(yù)后呈弱相關(guān)[7]。增強(qiáng)肝纖維化測(cè)試(enhanced liver function test，ELF)包括測(cè)量肝臟纖維化的三個(gè)標(biāo)志物：透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原氨基末端肽及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1，ELF顯示出某些預(yù)測(cè)價(jià)值，但在評(píng)估PH方面可能不如TE[8]。最近，研究者們正在調(diào)查更多的標(biāo)志物，以發(fā)現(xiàn)評(píng)估PH新的無(wú)創(chuàng)性方法。

2 PH的治療

2.1PH的藥物治療

2.1.1 非選擇性β受體阻滯劑(nonselective β-blockers，NSBB)：NSBB現(xiàn)已成為PH所致EVB一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的主要藥物。普萘洛爾屬于傳統(tǒng)的NSBB，它通過(guò)同時(shí)阻滯β1、β2受體，使心率及心輸出量降低，并使內(nèi)臟血管舒張，從而降低門(mén)靜脈壓力。其優(yōu)點(diǎn)是廉價(jià)、不良反應(yīng)少，患者易于接受，但NSBB并非適用于每一例靜脈曲張的患者，約40%的患者服藥后門(mén)脈壓力無(wú)明顯降低?？ňS地洛是一種強(qiáng)效的NSBB，它的β受體拮抗作用是普萘洛爾的2～4倍，同時(shí)也有輕微的抗α1受體效應(yīng)，通過(guò)降低肝血管張力和肝內(nèi)阻力能進(jìn)一步降低門(mén)脈壓力。因此，在降低HVPG方面，卡維地洛比傳統(tǒng)的NSBB更有效，而與傳統(tǒng)的NSBB相比，當(dāng)應(yīng)用卡維地洛治療時(shí)，患者似乎更易達(dá)到HVPG≤12 mmHg這一水平[9]。當(dāng)應(yīng)用普萘洛爾無(wú)應(yīng)答時(shí)，大多數(shù)情況下應(yīng)用卡維地洛可能會(huì)產(chǎn)生血液動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，因此在放棄藥物治療之前應(yīng)考慮應(yīng)用卡維地洛[10]。

在過(guò)去5年里，NSBB治療終末期肝硬化患者的安全性一直是一個(gè)高度爭(zhēng)議的問(wèn)題[11]。目前的建議如下：應(yīng)密切監(jiān)測(cè)難治性腹水患者的NSBB治療，對(duì)于低血壓患者(收縮壓<90 mmHg)和腎功能損傷的患者均應(yīng)考慮減少藥物劑量或停藥[1]。

2.1.2 血管加壓素及其類(lèi)似物、生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物：肝硬化PH患者出現(xiàn)EVB時(shí)，必須緊急處理。應(yīng)盡早進(jìn)行縮血管治療，且這一治療應(yīng)在開(kāi)展內(nèi)鏡治療之前，對(duì)于EVB患者而言，縮血管治療能加強(qiáng)止血效果，并能降低患者的7 d死亡率[12]。在這一階段，主要應(yīng)用的藥物包括血管加壓素及其類(lèi)似物、生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物。

血管加壓素是治療EVB最常用的內(nèi)臟血管收縮劑。特利加壓素是一種強(qiáng)大的人工合成的血管加壓素V1受體激動(dòng)劑，它能引起內(nèi)臟血管收縮，隨后降低門(mén)脈壓力及曲張靜脈的壓力，從而達(dá)到加強(qiáng)止血效果的目的[13]。該藥由于直接作用于腸系膜血管V1受體，較少出現(xiàn)不良反應(yīng)。

奧曲肽是一種生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，且其為唯一許可用于美國(guó)的血管活性藥物。奧曲肽的作用機(jī)制為：抑制內(nèi)臟血液循環(huán)中血管舒張物質(zhì)的釋放，降低門(mén)脈壓力并減少側(cè)支血流量，從而降低曲張靜脈壓力，最終達(dá)到加強(qiáng)止血效果的目的[13]。國(guó)產(chǎn)生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物與進(jìn)口藥物(如善寧)的臨床效果相近，目前仍需要多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)它們之間的關(guān)系。在控制出血、防止早期再出血和降低死亡率方面，奧曲肽與特利加壓素效果一致。最近一項(xiàng)研究[14]證實(shí)，在治療肝腎綜合征和腎功能衰竭方面，特利加壓素較奧曲肽效果更為顯著。

2.1.3 抗生素的應(yīng)用：抗生素在肝硬化EVB的治療中可發(fā)揮輔助作用，能降低GOV再出血率及出血所致病死率。研究[15]證實(shí)，為了減少細(xì)菌感染(自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及菌血癥)的風(fēng)險(xiǎn)，并降低總體死亡率，在內(nèi)鏡檢查前8 h預(yù)防性應(yīng)用抗生素是有必要的。合適的抗生素應(yīng)用需取決于當(dāng)?shù)氐乃幟裟Ｊ健?/p>

腸道凈化治療：研究[16]表明，腸道細(xì)菌易位和內(nèi)毒素產(chǎn)物能增加肝硬化患者的門(mén)脈壓力，應(yīng)用口服不能吸收的抗生素(例如利福昔明)進(jìn)行腸道凈化治療，可以調(diào)節(jié)微生態(tài)環(huán)境、減少內(nèi)毒素血癥，從而可能達(dá)到改善門(mén)脈高壓的效果。在自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)的一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防中，會(huì)應(yīng)用喹諾酮類(lèi)藥物，旨在凈化腸道、防止細(xì)菌易位，并減少肝臟的內(nèi)毒素水平。有研究[15]證實(shí)，在膽道結(jié)扎的大鼠模型中，喹諾酮類(lèi)藥物能影響肝臟內(nèi)源性大麻素受體，并降低HVPG。為了明確腸道凈化治療是否在PH的治療方法中占有一席之地，目前仍有待于進(jìn)行更多前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及適當(dāng)?shù)碾S訪。

2.1.4 新興藥物治療：他汀類(lèi)藥物：肝內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、強(qiáng)力的血管舒張藥NO產(chǎn)生減少，均能導(dǎo)致肝內(nèi)阻力增加及PH的進(jìn)一步發(fā)展。在肝硬化的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，他汀?lèi)藥物增加了肝臟產(chǎn)生的NO，改善了肝內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，并可能減少肝纖維化。一項(xiàng)包括59例肝硬化門(mén)脈高壓患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，辛伐他汀能降低HVPG，能改善肝臟灌注，并對(duì)于聯(lián)用NSBB的患者有加成作用[17]。

抗血管新生藥物及抗炎調(diào)節(jié)藥物：最近幾年，越來(lái)越多的證據(jù)指出，對(duì)于PH進(jìn)一步惡化及門(mén)體側(cè)支循環(huán)的形成，血管新生的重要性不言而喻。索拉非尼是一種小分子酪氨酸蛋白激酶抑制劑，通過(guò)抑制血管生長(zhǎng)發(fā)揮作用，它的作用表現(xiàn)在能降低門(mén)脈壓力，能抑制大鼠的側(cè)支循環(huán)形成，并能減緩肝纖維化的進(jìn)程幾個(gè)方面[18]。舒張血管NO的生物利用度不足，會(huì)增加肝硬化的血管張力。目前，研究者們正在探索能影響PH細(xì)胞學(xué)機(jī)制的許多其他抗炎標(biāo)志物，以揭示藥物設(shè)計(jì)和治療的新靶點(diǎn)，例如烏地那非、5-磷酸二酯酶抑制劑，均能延長(zhǎng)NO的血管舒張效應(yīng)。

抗氧化劑：在大鼠和人類(lèi)體外模型中，抗氧化治療能減少活性氧化物的產(chǎn)生，并能間接改善肝星狀細(xì)胞功能障礙。目前已經(jīng)探索了一些替代物，黃酮類(lèi)化合物即是其中一員，它從黑巧克力中提取，還有從大鼠中獲取的降糖藥物，兩者均具有深遠(yuǎn)意義[19]。一項(xiàng)隨機(jī)預(yù)試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)表明，氨基磺酸?；撬崮芡ㄟ^(guò)防止肝星狀細(xì)胞功能障礙來(lái)減少肝硬化患者的門(mén)脈壓力，抗氧化劑具有同樣的作用機(jī)制[20]。這可能代表了潛在的NSBB替代治療方式。

2.2PH的內(nèi)鏡治療內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎(endoscopic variceal ligation，EVL)可用于門(mén)脈高壓靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防，是各國(guó)指南針對(duì)食管靜脈曲張主要的推薦治療措施。近年來(lái)，多項(xiàng)高質(zhì)量臨床研究證明，在預(yù)防再出血方面，一線(xiàn)治療是EVL及NSBB聯(lián)合療法，優(yōu)于單獨(dú)的EVL治療[1]。每2～4周應(yīng)進(jìn)行一次EVL手術(shù)，直到靜脈曲張消除。此后每3～6個(gè)月應(yīng)復(fù)查一次胃鏡。EVL的主要并發(fā)癥是繼發(fā)性潰瘍，發(fā)生率為0.5%～3%。

內(nèi)鏡下硬化劑注射術(shù)(endoscopic injection sclerosis，EIS)能夠使超過(guò)90%的食管靜脈出血得以有效止血，并可有效降低再出血率。聚桂醇為臨床上最常用的硬化劑。EIS尤其適用于那些接受EVL技術(shù)上困難的患者，與EVL相比，其內(nèi)鏡前端無(wú)套扎器干擾，便于抽吸、沖洗及出血部位觀察。但EIS風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)后患者較多見(jiàn)有輕微胸骨后疼痛、吞咽困難等，且硬化劑注射劑量及速度無(wú)規(guī)范要求，可能引起食管潰瘍出血、食管狹窄、食管穿孔、異位栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。

內(nèi)鏡下組織黏合劑注射治療主要適合孤立胃靜脈曲張出血一、二級(jí)預(yù)防。常用的組織黏合劑包括：氰基丙烯酸酯、纖維蛋白膠等。該術(shù)式最常見(jiàn)的并發(fā)癥為異位栓塞(如腸系膜靜脈、肺靜脈栓塞)，為減少異位栓塞風(fēng)險(xiǎn)，注射組織黏合劑時(shí)應(yīng)快速勻速注射，然后立即拔針。對(duì)于存在脾腎分流或胃腎分流的PH患者，常規(guī)的內(nèi)鏡下組織黏合劑注射治療發(fā)生異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更高，目前有研究[21]表明，采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下于脾腎分流道內(nèi)精準(zhǔn)放置彈簧圈聯(lián)合內(nèi)鏡下組織膠栓塞，對(duì)于該類(lèi)患者具有良好的臨床效果，可能降低異位栓塞的發(fā)生率，但目前相關(guān)臨床研究較少，其療效和安全性仍需進(jìn)一步的多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

內(nèi)窺鏡相關(guān)其他技術(shù)：經(jīng)過(guò)藥物或內(nèi)鏡下治療后，仍有15%～20%的患者反復(fù)出血或活動(dòng)性出血不能被有效控制，如沒(méi)有條件或時(shí)機(jī)進(jìn)行其他挽救治療措施(如介入治療、外科手術(shù))，自膨脹食管覆膜金屬支架治療對(duì)于挽救生命具有一定的效果。由于該療法治療后的患者具有較高的近期病死率，目前，建議對(duì)于介入治療失敗的患者，或等待肝移植的患者，本療法可以作為一個(gè)有效的過(guò)渡治療技術(shù)[22]。為了減少組織黏合劑在曲張靜脈內(nèi)的遷移，近年來(lái)，臨床上開(kāi)始使用超聲引導(dǎo)合成纖維線(xiàn)圈填塞技術(shù)，可以有效降低易位栓塞的發(fā)生率[23]。

2.3PH的介入治療經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)是指經(jīng)頸內(nèi)靜脈途徑插管至肝靜脈，穿刺肝臟實(shí)質(zhì)進(jìn)入門(mén)靜脈，并在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)放置支架創(chuàng)建減壓通道，以實(shí)現(xiàn)分流門(mén)靜脈血流，從而達(dá)到降低門(mén)靜脈壓力目的的一種治療方式，也是臨床治療PH及其并發(fā)癥最常用的介入術(shù)式。分流道失效和肝性腦病是TIPS術(shù)后兩個(gè)主要并發(fā)癥，是影響TIPS中遠(yuǎn)期療效的主要因素。已有研究[24]表明，應(yīng)用聚四氟乙烯覆膜支架可有效降低分流道失效的發(fā)生率，它能將分流道血流與肝組織隔離，阻止分流道修復(fù)過(guò)程中過(guò)度增生的肉芽組織阻塞分流道，避免對(duì)血液有形成分損傷而導(dǎo)致血栓形成，使TIPS術(shù)后再狹窄及血栓形成等嚴(yán)重并發(fā)癥明顯減少，極大地推廣了TIPS的臨床應(yīng)用。當(dāng)藥物治療和內(nèi)鏡治療無(wú)法控制EVB時(shí)，在72 h內(nèi)(最好24 h內(nèi))，實(shí)施TIPS急救手術(shù)將是最合適的治療方法[1]。

對(duì)于內(nèi)鏡治療失敗的胃底靜脈曲張破裂出血患者，可進(jìn)行經(jīng)皮經(jīng)肝胃冠狀靜脈栓塞術(shù)，聯(lián)合部分脾動(dòng)脈栓塞治療效果更好，后者的優(yōu)點(diǎn)主要在于能減少脾功能亢進(jìn)引起的白細(xì)胞和血小板的減少并改善肝功能，可有效減少介入治療帶來(lái)的并發(fā)癥[25]。球囊導(dǎo)管閉塞下逆行性靜脈栓塞術(shù)(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)是通過(guò)自發(fā)性分流道(如胃腎分流或脾腎分流等)栓塞曲張的胃底靜脈，適用于嚴(yán)重肝性腦病及存在自發(fā)性分流道的胃底靜脈曲張患者。SATO等[26]將BRTO與無(wú)水乙醇和碘化油結(jié)合，且聯(lián)合內(nèi)鏡下組織膠及EIS治療，隨訪38.3個(gè)月后胃底靜脈曲張?jiān)俪鲅刂坡蕿?00%。由此可知，與單一應(yīng)用BRTO相比，介入治療聯(lián)合內(nèi)鏡及藥物治療有望成為一種新的治療方法。

2.4PH的外科治療外科治療PH應(yīng)用至今已有60年歷史。肝移植被公認(rèn)為是唯一能夠徹底治愈肝硬化門(mén)靜脈高壓的手段，能從根本上解除患者門(mén)靜脈高壓狀態(tài)和改善肝功能，適用于上消化道反復(fù)大出血、頑固性腹水、肝性腦病的終末期肝病患者。手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、肝源緊缺、醫(yī)療費(fèi)用高昂和醫(yī)療技術(shù)水平發(fā)展嚴(yán)重不平衡等因素，極大地制約了肝移植的發(fā)展。對(duì)于肝硬化PH既往無(wú)出血患者，原則上不做預(yù)防性外科治療；當(dāng)其合并EVB，經(jīng)規(guī)范內(nèi)科治療無(wú)效時(shí)應(yīng)行手術(shù)治療，可考慮行門(mén)奇靜脈斷流術(shù)或分流術(shù)。擇期外科治療首選選擇性賁門(mén)周?chē)茈x斷術(shù)聯(lián)合脾切除術(shù)，隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，逐漸開(kāi)展了腹腔鏡下選擇性賁門(mén)周?chē)茈x端術(shù)聯(lián)合脾切除術(shù)，為PH患者提供了新的微創(chuàng)治療手段。

3 展望

疑似PH的患者需要早期診斷。在過(guò)去幾十年，內(nèi)鏡已成為評(píng)估PH臨床預(yù)后的首選診斷工具。然而，無(wú)創(chuàng)性的檢查方式包括：TE、MRI、CT，似乎更應(yīng)該盡早應(yīng)用于有門(mén)脈高壓進(jìn)一步發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的隨訪患者；對(duì)于那些完善彈性成像后高度懷疑有靜脈曲張的患者，應(yīng)行內(nèi)鏡檢查，最終結(jié)合生化指標(biāo)變化反映肝纖維化的發(fā)展。PH未來(lái)應(yīng)遵循個(gè)性化治療原則，應(yīng)集中研究能改變纖維化發(fā)展過(guò)程的藥物，這要求我們需開(kāi)展一系列隨機(jī)對(duì)照研究，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以篩選能應(yīng)用于肝硬化早期及肝纖維化患者的藥物。

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