食管胃底靜脈曲張伴自發(fā)性分流血管栓塞治療的研究進(jìn)展

王 芳，劉仕倩，曾 西，吳楠楠，張 靜，陳明鍇

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 消化內(nèi)鏡中心 湖北省消化疾病微創(chuàng)診治醫(yī)學(xué)臨床研究中心，湖北 武漢 430060

門(mén)靜脈高壓癥是指由各種原因致門(mén)靜脈系統(tǒng)壓力增高引起的臨床綜合征，其中最常見(jiàn)的致病原因?yàn)楦斡不ｉT(mén)靜脈系統(tǒng)壓力增高，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥包括食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagealgastric variceal bleeding, EGVB)、肝性腦病、感染等，其中最常見(jiàn)、最兇險(xiǎn)的并發(fā)癥之一是EGVB[1]。

據(jù)報(bào)道[2]，肝硬化首次EGVB導(dǎo)致的死亡率為20%～40%，且再次出血后死亡率更高；研究[3]指出，每年約有7%肝硬化患者并發(fā)食管胃底靜脈曲張(gastroesophageal varices,GOV)，1年后，10%～20%的患者曲張靜脈團(tuán)逐漸增大，2年內(nèi)的首發(fā)出血率為 20%～30%，且首次出血1周內(nèi)的病死率為 25%～50%。EGVB導(dǎo)致的死亡率極高，針對(duì)該嚴(yán)重并發(fā)癥，全球共識(shí)并沒(méi)有提出最佳治療方案，迄今為止,急性出血止血治療方法有：血管活性藥物、三腔二囊管壓迫、內(nèi)鏡治療、球囊導(dǎo)管閉塞下逆行性經(jīng)靜脈途徑栓塞術(shù)(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration, BRTO)及外科手術(shù)等都是行之有效的治療方法。

近年來(lái)，內(nèi)鏡治療技術(shù)蓬勃發(fā)展，給肝硬化患者帶來(lái)了福音，大大降低了出血后的死亡率，目前已成為預(yù)防與治療EGVB的重要手段。內(nèi)鏡下治療是治療和預(yù)防肝硬化急性EGVB及消除靜脈曲張的有效方式，包括套扎術(shù)、硬化劑注射術(shù)、鉗夾法、組織膠注射術(shù)、TIPS[1,4]。但內(nèi)鏡下組織膠注射及硬化劑注射治療伴有胃-腎、脾-腎分流道的靜脈曲張時(shí)，可能發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥——異位栓塞，如腦栓塞及肺栓塞，尤其當(dāng)靜脈曲張伴有自發(fā)性分流道時(shí)，栓塞風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[5-7]。

為了盡可能地預(yù)防這一并發(fā)癥的發(fā)生，首先要了解門(mén)脈高壓側(cè)支循環(huán)的解剖結(jié)構(gòu)及其可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，根據(jù)解剖特征選用最佳治療方式。

1 肝硬化門(mén)靜脈高壓側(cè)支循環(huán)形成

肝硬化門(mén)脈高壓多見(jiàn)于肝內(nèi)，也是誘發(fā)EGVB的始作俑者；肝外分流與肝外門(mén)靜脈的血管新生相關(guān)，平時(shí)閉合的門(mén)靜脈系統(tǒng)的交通支開(kāi)放，經(jīng)門(mén)靜脈及其屬支與上、下腔靜脈的屬支形成側(cè)支循環(huán)，通過(guò)側(cè)支循環(huán)途徑致腔靜脈回流至心臟。其中最常見(jiàn)的門(mén)體分流除GOV、腹腔和臍靜脈擴(kuò)張、痔靜脈擴(kuò)張、腹膜后吻合支曲張外，還通過(guò)形成脾-腎分流或胃-腎分流、腹膜后及心臟角靜脈(前兩者占自發(fā)性分流道的80%～85%)等自發(fā)性分流的方式來(lái)減輕門(mén)脈系統(tǒng)的壓力[8-9]，GOV伴胃-腎[胃底曲張靜脈(gastric varices, GV)通過(guò)胃-腎分流道直接與左腎靜脈相通]及脾-腎分流(GV通過(guò)門(mén)靜脈經(jīng)脾靜脈及脾-腎分流與左腎靜脈相通)曲張靜脈與體循環(huán)之間相通，多與左腎靜脈之間形成分流道(見(jiàn)圖1)[10]。因門(mén)靜脈解剖結(jié)構(gòu)因素，伴有自發(fā)性胃-腎及脾-腎分流通道的曲張部位多為GV。

一項(xiàng)研究[11]對(duì)118例肝硬化患者進(jìn)行回顧性分析，通過(guò)門(mén)靜脈CT血管成像(computer tomography angiography, CTA)檢查發(fā)現(xiàn)，24例患者存在脾-腎分流及胃-腎分流，占20.34%，將分流組與無(wú)分流組對(duì)比，分流組表現(xiàn)為食管靜脈曲張程度較輕、位置低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，一定程度上緩解食管靜脈曲張，可能是與降低門(mén)靜脈壓力有關(guān)，但GV曲張并沒(méi)有因此有很大程度上的改善，說(shuō)明分流道的存在對(duì)門(mén)脈壓力的緩解十分有限。同樣在WU等[8]一項(xiàng)對(duì)700例肝硬化并GOV患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)其中有118例患者有罕見(jiàn)的側(cè)支循環(huán)(門(mén)脈CTA檢測(cè))，包括：脾-腎、胃-腎、椎旁、腹膜后、胃-脾等分流的患者占總例數(shù)的16.86%，其中脾-腎及胃-腎分流最為常見(jiàn)，分別為8.43%、7.14%，與上述研究[11]相似；雖然這些自發(fā)性脾-腎分流可以在一定程度上緩解門(mén)靜脈系統(tǒng)的壓力，減少腹水及門(mén)脈高壓性胃病等并發(fā)癥的發(fā)生，與以往研究[12]相吻合，但可能會(huì)增加肝性腦病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且GV伴自發(fā)性分流與Child-Pugh 的分級(jí)相關(guān)，Child-Pugh B/C級(jí)的患者較A級(jí)于巨大的GV伴自發(fā)性分流組多見(jiàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)(見(jiàn)表1)。同樣ZARDI等[13]研究認(rèn)為，嚴(yán)重門(mén)脈高壓時(shí)，巨大GV伴胃-腎分流或脾-腎分流的患者Child-Pugh B/C級(jí)比例較高，與上述研究[8]結(jié)果相吻合，導(dǎo)致該結(jié)果的原因可能是由于胃-腎分流或脾-腎分流患者肝性腦病發(fā)生與肝功能異常相關(guān)，導(dǎo)致Child-Pugh分級(jí)分?jǐn)?shù)偏高，但機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步探究[14]。

在存在自發(fā)性分流道的患者中，在使用常規(guī)的內(nèi)鏡下組織膠治療曲張靜脈時(shí)，因受到自發(fā)性分流道的影響，會(huì)增加組織膠的用量，引起異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增大。回顧以往文獻(xiàn)，存在自發(fā)性分流道的患者直接行內(nèi)鏡下組織膠注射術(shù)發(fā)生異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高，因組織膠產(chǎn)生的黏合物質(zhì)隨體循環(huán)流動(dòng)，可經(jīng)分流道流至重要器官出現(xiàn)栓塞，從而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥[15]，以下是對(duì)組織膠注射術(shù)及硬化劑用于存在脾-腎及胃-腎分流患者中兩種不同治療術(shù)式的闡述。

表1 肝硬化Child-Pugh分級(jí)表Tab 1 Child-Pugh scale of liver cirrhosis

注：Child-Pugh A級(jí):5～6分；Child-Pugh B級(jí):7～9分；Child-Pugh C級(jí):10～15分。

圖1 自發(fā)性分流門(mén)脈CTA成像 A：門(mén)脈系統(tǒng)CTA成像 GV側(cè)支循環(huán)于左腎靜脈相延續(xù)，形成胃-腎分流；B：圖A中胃-腎分流的測(cè)量最小直徑為8.1 mm；C：左腎靜脈與脾靜脈相延續(xù)，形成脾-腎分流Fig 1 Spontaneous shunt portal CTA A: portal system CTA imaging showed collateral circulation connect GV with left renal vein, forming gastrorenal shunt; B: the smallest diameter of the gastrorenal shunt of the fig A was 8.1 mm; C: the left renal vein connect with the splenic vein,forming splenorenal shunt

2 胃靜脈曲張伴脾-腎、胃-腎分流患者介入放射治療

對(duì)于存在GV曲張伴有較大的脾-腎或胃-腎分流道，伴有血管破裂出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，進(jìn)行內(nèi)鏡下治療較普通的靜脈曲張患者的難度大，風(fēng)險(xiǎn)高。當(dāng)存在自發(fā)性分流道時(shí)，硬化劑進(jìn)入體循環(huán)的機(jī)會(huì)增加，出現(xiàn)異位栓塞風(fēng)險(xiǎn)的概率升高[16-17]。早在1996年，日本首次報(bào)道了BRTO[17]治療肝硬化門(mén)脈高壓導(dǎo)致的胃靜脈曲張破裂出血,手術(shù)通過(guò)股靜脈穿刺，導(dǎo)絲沿下腔靜脈上行至左腎靜脈，經(jīng)自發(fā)性形成的脾-腎或胃-腎分流道逆行入GV曲張栓塞止血，不僅避免了硬化劑治療后異位栓塞的發(fā)生，且止血效果顯著；于淼等[17]對(duì)28例存在脾-腎、脾-胃分流道的患者行BRTO治療進(jìn)行回顧性研究，該研究使用球囊導(dǎo)管經(jīng)股靜脈達(dá)下腔靜脈通過(guò)脾-腎或胃-腎分流到達(dá)GV，用球囊堵住自發(fā)性分流道，注入乙氧硬化醇、魚(yú)肝油酸鈉或無(wú)水酒精栓塞出血靜脈，30 min后抽回剩余的栓塞劑，再次造影直至靜脈曲張出血消失，其中25例患者成功止血(成功率為87.5%)，隨訪1～15個(gè)月，術(shù)后GV曲張程度明顯改善率為85.7%，4例患者再發(fā)出血(再出血率為14.3%)；針對(duì)組織膠注射治療后發(fā)生異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，提出BRTO手術(shù),是直接通過(guò)分流道逆行入GV出血部位，使胃靜脈與分流臟器之間血流通道阻斷后，再進(jìn)行血管栓塞，栓塞物形成的固體物質(zhì)將不會(huì)因血液流動(dòng)而栓塞相關(guān)臟器，避免異位栓塞的發(fā)生[4]。BRTO術(shù)式源于東方國(guó)家，日本及韓國(guó)應(yīng)用普遍，近幾年，BRTO作為孤立性GV曲張的治療方式，已得到西方國(guó)家廣泛關(guān)注[16]。PARK等[18]對(duì)24項(xiàng)研究(23項(xiàng)回顧性研究，1項(xiàng)前瞻性研究)，1 016例肝硬化GV患者納入BRTO治療的研究中，分析顯示，BRTO手術(shù)技術(shù)成功率(技術(shù)成功定義為一次或多次BRTO后，靜脈曲張消失或顯著減少)為96.4%(95%CI：93.7%～98.3%；Q=3 269.26，P<0.01，I2=99.39%) ，臨床成功率(靜脈曲張不復(fù)發(fā)或再出血，或在隨后CT成像時(shí)完全閉塞)為97.3% (95%CI：95.2%～ 98.8%；Q=3 105.91，P<0.01，I2=99.29%)。GV復(fù)發(fā)率為33.3% (95%CI：24.6%～42.6%;Q=7 291.75，P<0.01，I2=99.74%)，該研究顯示，BRTO術(shù)用于GV的治療效果顯著，但由于血管解剖結(jié)構(gòu)的因素，對(duì)食管靜脈曲張的治療效果欠佳，且術(shù)后伴有腹水、血尿、發(fā)熱等并發(fā)癥。在此基礎(chǔ)上，日本研究者[19]在原有的BRTO的基礎(chǔ)上改良，應(yīng)用雙微導(dǎo)管逆行靜脈閉塞術(shù)(DMRTO)治療BRTO治療不成功的脾-腎或胃-腎分流道迂曲且狹長(zhǎng)的胃靜脈曲張的病例，該方法還能應(yīng)用于無(wú)分流道形成的胃靜脈曲張患者。

綜上所述，該治療方式應(yīng)用于治療伴有自發(fā)性分流的患者，成功率高，復(fù)發(fā)率低，患者長(zhǎng)期預(yù)后較好，是一種緊急治療及預(yù)防性治療EGVB的安全有效的治療方式[20]。但分流道窄或分流道與左腎靜脈形成的夾角較小，使導(dǎo)管不能通過(guò)，那只能再另辟蹊徑。盡管某些患者分流道雖然粗大但扭曲，導(dǎo)管進(jìn)入時(shí)，球囊充盈后不能固定，所以該手術(shù)方式有一定的局限性[14,17]。介入手術(shù)適用于GV的治療，對(duì)共存GOV的預(yù)防和治療效果差[21]，且可能存在增加食管靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)[22]。對(duì)于存在脾-腎分流、胃-腎分流的患者，介入治療方式已廣泛應(yīng)用于臨床，尤其東方國(guó)家應(yīng)用較多，但由于自發(fā)性分流道解剖的特殊性，使得此操作較為麻煩，需要有經(jīng)過(guò)特殊訓(xùn)練的有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行操作，且處在高強(qiáng)度輻射CT透視下方能正常進(jìn)行，雖然對(duì)于曲張靜脈的消除率效果顯著，但從人文角度出發(fā)，這將使患者和醫(yī)師都完全暴露于強(qiáng)輻射之中，對(duì)患者和醫(yī)師的健康都會(huì)有傷害，且此項(xiàng)操作運(yùn)用于伴有脾-腎及胃-腎分流道的患者，運(yùn)用較為局限。且對(duì)于GV伴脾-腎、胃-腎分流的患者，目前治療方案的應(yīng)用指征并不明確，僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道BRTO技術(shù)用于急性出血的治療[23]，對(duì)于預(yù)防性栓塞或出血后再進(jìn)行栓塞的受益需進(jìn)一步考證。

3 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)彈簧圈置入后硬化劑治療GV

超聲內(nèi)鏡是一種將內(nèi)鏡和超聲相結(jié)合的檢查技術(shù)，該項(xiàng)技術(shù)不僅能用于消化系統(tǒng)疾病的診治中，且在肝病及門(mén)靜脈高壓的患者中應(yīng)用越來(lái)越多，EUS可以檢測(cè)出GOV程度及是否有附屬靜脈，還可通過(guò)超聲內(nèi)鏡根據(jù)血流的連續(xù)性找出相連的GOV,精確定位GOV部位，直接靶向治療[23-24]。除此之外，近年來(lái)，EUS還常用于引導(dǎo)組織膠及硬化劑治療EGVB，治療過(guò)程中不受胃內(nèi)容物如血液及食物的阻礙，通過(guò)EUS的引導(dǎo)能準(zhǔn)確找出需要治療的曲張靜脈，避免胃內(nèi)容物的干擾，影響手術(shù)操作。且能在內(nèi)鏡檢查的基礎(chǔ)上提供更多細(xì)節(jié)信息，如內(nèi)部解剖結(jié)構(gòu)變化和黏膜血流的改變。而且，EUS還可以為部分內(nèi)窺鏡難以治療的靜脈曲張部位提供檢測(cè)和治療的替代方案，如膽總管靜脈曲張[24]。

內(nèi)鏡治療前，門(mén)脈CTA檢查提示伴有脾-腎或胃-腎分流的患者，普通內(nèi)鏡治療方式應(yīng)用局限，因在硬化劑治療過(guò)程中，原本EGVB壓力較高，硬化劑可經(jīng)由分流道引起異位栓塞。鑒于單獨(dú)的超聲或胃鏡治療的相對(duì)局限，將二者聯(lián)合應(yīng)用于GOV的治療，不僅降低異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，還可以減少組織膠的使用，便于評(píng)估術(shù)后效果，降低住院成本[25]。一項(xiàng)關(guān)于140例組織膠治療患者的回顧性分析[26]，與其他沒(méi)有發(fā)生異位栓塞的患者相比，其中6例發(fā)生異位栓塞患者的組織膠用量明顯多于前者(4.2 mlvs1.8 ml，P=0.0011)。由此可知，栓塞的發(fā)生與術(shù)中組織膠的用量密切相關(guān)，所以，減少組織膠的使用對(duì)術(shù)后異位栓塞的發(fā)生有一定的預(yù)防意義。

2011年，美國(guó)研究者首次應(yīng)用超聲引導(dǎo)下彈簧圈置入胃壁曲張靜脈中，將組織膠注入GV后達(dá)到治療目的[27]。此后，BHAT等[28]開(kāi)展一項(xiàng)為期6年的回顧性研究，觀察超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下彈簧圈置入封閉血管后注入組織膠術(shù)是否安全有效，該研究納入152例患者,包括靜脈曲張和急性出血的患者，術(shù)后151例治療成功(曲張靜脈消失或止血成功)，成功率高達(dá)99%，此研究說(shuō)明,超聲引導(dǎo)下彈簧圈置入組織膠注射治療EGVB安全有效，成功率高。定期采用超聲內(nèi)鏡隨訪，不僅可以評(píng)估曲張靜脈術(shù)后封閉情況，且發(fā)現(xiàn)曲張靜脈再次復(fù)發(fā)，可直接進(jìn)行干預(yù)。且通過(guò)這種聯(lián)合治療方法，可減少異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。2013年，ROMERO-CASTRO等[25]在行氰基丙烯酸酯治療GV出血的案例中，運(yùn)用了氰基丙烯酸酯聯(lián)合EUS引導(dǎo)的線圈置入進(jìn)行GV破裂止血的研究中，認(rèn)為EUS線圈置入聯(lián)合氰基丙烯酸酯注射優(yōu)于單獨(dú)的氰基丙烯酸酯治療，能減少內(nèi)鏡檢查次數(shù)，減少不良事件的發(fā)生。因此，EUS被認(rèn)為是診斷GV的最準(zhǔn)確手段之一，同時(shí)可以在組織膠治療后用來(lái)評(píng)估血管是否已經(jīng)閉塞，降低了術(shù)后出血率及異位栓塞。

因此，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)彈簧圈置入組織膠注射術(shù)治療靜脈曲張的手術(shù)方式的開(kāi)展，對(duì)減少組織膠劑的用量、降低住院費(fèi)用、減少異位栓塞并發(fā)癥的發(fā)生有一定的優(yōu)勢(shì)。

在超聲胃鏡聯(lián)合硬化劑治療術(shù)式被廣泛應(yīng)用于臨床之后，因其能降低栓塞風(fēng)險(xiǎn)，減少組織膠及硬化劑的用量，安全性高，尤其適用于GV曲張伴有自發(fā)性分流的患者。鑒于此，2016年陳明鍇團(tuán)隊(duì)[30]首次在國(guó)內(nèi)嘗試應(yīng)用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)彈簧圈直接置入曲張的胃壁靜脈中(不破壞自發(fā)性分流道)，經(jīng)超聲檢查提示血流阻斷后再注射硬化劑治療的新方法(見(jiàn)圖2)。 首先，操作者需在超聲內(nèi)鏡的引導(dǎo)下找出與自發(fā)性分流道相通的曲張靜脈位置，然后將彈簧圈置入靜脈團(tuán)內(nèi)，拔出穿刺針，見(jiàn)到有回血后，用三明治(聚桂醇-組織膠-聚桂醇)療法，用內(nèi)鏡頭觸碰靜脈變硬后結(jié)束治療。通過(guò)兩者聯(lián)合治療后，復(fù)查門(mén)脈CTA，未發(fā)現(xiàn)明顯異位栓塞，術(shù)后1周復(fù)查胃鏡，未見(jiàn)再出血，該例患者療效較為肯定。但目前為止這仍處于嘗試階段，該項(xiàng)研究中也僅只有1例患者參與，療效及術(shù)后并發(fā)癥仍無(wú)法預(yù)知，還需要更多大樣本量的支持。

圖2 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)彈簧圈置入組織膠胃靜脈曲張伴脾-腎分流 A～C：超聲內(nèi)鏡扇掃下見(jiàn)彈簧圈置入前胃底靜脈多普勒超聲下血流信號(hào)及彈簧圈置入過(guò)程；D：多普勒超聲下可見(jiàn)血流信號(hào)明顯變少；E：內(nèi)鏡下組織膠注射治療；F：多普勒超聲下可見(jiàn)血流信號(hào)基本消失Fig 2 After EUS-guided coil injection, then placing in tissue glue for the treatment of GV with splenorenal shunt A-C: EUS-search can see the anterior gastric fundus Doppler flow imaging and EUS-guided coil placement process; D: Doppler ultrasound showed that blood flow signals decreased significantly; E: the injection therapy of tissue glue under the endoscopy; F: Doppler ultrasound showed that blood flow signals disappeared

綜上所說(shuō)，超聲內(nèi)鏡不僅用于GOV伴自發(fā)性分流患者的治療，且還被用于無(wú)分流的胃巨大曲張靜脈團(tuán)的治療，用彈簧圈閉塞血管團(tuán)后再用組織膠注射封閉血管，減少組織膠用量，降低住院費(fèi)用，節(jié)約住院成本[25-26,28]。與BRTO技術(shù)相比，它具有減少手術(shù)中輻射量，不受血管解剖學(xué)限制，即使無(wú)自發(fā)性分流的存在，也能進(jìn)行手術(shù)，適用范圍廣泛；BRTO操作后仍需要行胃鏡檢查明確出血血管是否閉塞，超聲內(nèi)鏡可彌補(bǔ)這方面的缺點(diǎn)，手術(shù)后能立即明確手術(shù)血管閉塞情況。BRTO操作時(shí)，需通過(guò)自發(fā)性分流道，在分流道下方擴(kuò)張球囊閉塞血管時(shí)行組織膠注射，手術(shù)過(guò)程中不能完全避免對(duì)自發(fā)性分流道的損傷及閉塞分流道后，勢(shì)必增加GV的壓力，可能會(huì)增加術(shù)中出血率；超聲內(nèi)鏡在GV破裂出血急性期的應(yīng)用較為成熟，術(shù)中不完全受胃內(nèi)容物影響，可視下止血治療，同時(shí)可通過(guò)超聲探頭檢查治療后血管是否完全閉塞，減少術(shù)后再出血率[23-25,29]，這種聯(lián)合治療方式能有效減少醫(yī)用器材的損耗，雖也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，EUS引導(dǎo)的胃底靜脈組織膠的治療并不能使患者受益[31]，但對(duì)于存在自發(fā)性分流的患者，該手術(shù)對(duì)于降低的術(shù)后異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在理論上及實(shí)際操作中均證實(shí)可行[30]，需行大樣本多中心臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證后行臨床推廣。

一項(xiàng)新的手術(shù)方式的開(kāi)展，需要大量的臨床實(shí)踐與時(shí)間來(lái)支撐，不斷吸取失敗的經(jīng)驗(yàn)，不斷改進(jìn)，才能提高和進(jìn)步，才能更好地服務(wù)于病患，最大限度的降低并發(fā)癥。

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