嗜酸細(xì)胞性胃腸炎的研究進(jìn)展

曾紅麗，劉軍樓

江蘇省中醫(yī)院消化科，江蘇 南京 210000

嗜酸細(xì)胞性胃腸炎(eosinophilic gastroenteritis, EG)以大量嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils, EOS)局限性或彌漫性浸潤胃腸道各層為特征。該病于1937年由KAIJSER等[1]首次報(bào)道，病因機(jī)制尚不明確。因其浸潤胃腸道層次不同，臨床表現(xiàn)多樣，多以腹痛為首發(fā)。治療主要以糖皮質(zhì)激素類藥物為主。本文主要對該病的病因機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷及鑒別診斷和治療作一概述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

EG的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為，該病可能與食物過敏有關(guān)，最常見的過敏物質(zhì)為牛奶、大豆、雞蛋、小麥、花生[2]。多項(xiàng)研究[3-5]證明，EG是多種因子介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。當(dāng)過敏原激活機(jī)體免疫T細(xì)胞，激活的T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL)-3、IL-5、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等。這些因子使EOS聚集并活化，活化的EOS發(fā)生脫顆粒，顆粒中的細(xì)胞毒性介質(zhì)被釋放，主要包括堿性蛋白(MBP)、EOS陽離子蛋白(ECP)和神經(jīng)毒素，這些毒性介質(zhì)又能進(jìn)一步使EOS脫顆粒。其中MBP可導(dǎo)致膽堿能M2受體功能障礙，使胃腸平滑肌收縮障礙，從而導(dǎo)致胃腸功能紊亂。有研究[6]認(rèn)為，EOS與肥大細(xì)胞存在復(fù)雜的相互作用，EOS加強(qiáng)了肥大細(xì)胞的脫顆粒作用，從而參與EG的發(fā)生。也有報(bào)道[7]認(rèn)為，幽門螺桿菌(Helicobacter pyori,H.pylori)感染是EG的一種誘因，認(rèn)為其參與Th2型相關(guān)因子的應(yīng)答，與EG的發(fā)病位置也有關(guān)系。

2 流行病學(xué)

JENSEN等[8]對美國0～65歲人群進(jìn)行了大數(shù)據(jù)的流行病學(xué)研究，該研究報(bào)道，EG的發(fā)病率為8.4/100 000，其中5歲以下兒童發(fā)病率最高，5歲以上患者隨著年齡增長逐漸降低。56%的EG患者有過敏性病史，最常見的是過敏鼻炎(28%～30%)。EG的發(fā)病有地區(qū)偏性，南部和中西部的發(fā)病率是北部和西部的2倍。男性發(fā)病率略高于女性。因?yàn)樵摂?shù)據(jù)只包含有商業(yè)保險(xiǎn)的患者，實(shí)際發(fā)病率可能會稍偏高。與西方國家相比，該病的發(fā)病率在亞洲國家更高，這可能與飲食差異有關(guān)，亞洲人飲食多以蔬菜為主，且EOS更易浸潤在亞洲人的結(jié)腸部分，這也解釋了臨床癥狀多以腹痛常見[7]。

3 臨床表現(xiàn)

因其浸潤的部位和深度不同，該病的臨床表現(xiàn)多種多樣，最常見的癥狀是嘔吐(71%)和腹痛(61%)[9]。根據(jù)浸潤的程度不同，KLEIN等[10]將EG分為三型：(1)黏膜型：以EOS大量浸潤黏膜和黏膜下層為主，多表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛腹脹，該型最常見，易與功能性消化不良相混合[11]；(2)肌型：病變以基層為主，需深層活檢，表現(xiàn)為胃腸壁增厚、腸腔狹窄、梗阻；(3)漿膜型：該型以累及漿膜層為主，表現(xiàn)為大量腹水，腹水中可檢測到大量EOS。

4 診斷要點(diǎn)

目前EG尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究者引用TALLEY等[11]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在胃腸道癥狀。(2)從食管到結(jié)腸的病理活檢顯示有1個(gè)或1個(gè)以上部位的EOS浸潤；(3)排除寄生蟲感染和胃腸道以外EOS增多的疾病，如結(jié)締組織病、EOS增多癥、克羅恩病、淋巴瘤、原發(fā)性淀粉樣變性Menetrieri病等。然而，即使參考該標(biāo)準(zhǔn)，臨床上仍易出現(xiàn)誤診和漏診。診斷該病還需結(jié)合多種檢查，綜合判斷。

4.1實(shí)驗(yàn)室檢查EG的主要特征是EOS的組織浸潤，約2/3的 EG患者外周血EOS升高，TALLEY等[11]報(bào)道為31/40，多見于黏膜型的患者[12]。漿膜型EG患者的腹水均為滲出液，病理可見到大量嗜酸性細(xì)胞，雖不作為診斷依據(jù)，但對該病的診斷有提示作用[13]。

4.2影像學(xué)檢查X線檢查中，EG患者胃腸道病變以胃竇遠(yuǎn)端和小腸近端多見，表現(xiàn)為狹窄、僵硬、動(dòng)力障礙[14]。約2/3的EG患者鋇劑檢查有陽性表現(xiàn)，多見于胃竇，表現(xiàn)為黏膜皺襞擴(kuò)大，但特異性不高，需與克羅恩病等多種疾病鑒別，最終需要病理學(xué)診斷[12]。超聲檢查可見低回聲中心，腸壁增厚，或有“假腎征”。在超聲引導(dǎo)下行穿刺活檢，可適用于內(nèi)鏡不能到達(dá)的部位，該報(bào)道中未見不良反應(yīng)[15]。9Tc-99m HAPAO造影技術(shù)可用于本病的診斷。因?yàn)殇^劑和內(nèi)鏡檢查只能觀察到黏膜層的病變，而該物質(zhì)與嗜酸性粒細(xì)胞相結(jié)合，可顯示深層組織的病變，避免了鋇劑和內(nèi)鏡檢查的假陰性結(jié)果，且侵入性小，適用于隨訪[16]。文獻(xiàn)[17-19]報(bào)道，有32%的EG患者CT檢查為陽性，多見于胃(10%)、小腸(15%)。在CT檢查下，EG患者可見多灶性、節(jié)段性、不規(guī)則胃腸壁增厚，管腔狹窄，多無梗阻的表現(xiàn)。累及膀胱者可見彌漫性均勻增厚的膀胱。也有報(bào)道[20]稱，患者CT檢查呈惡性腫瘤改變，但無惡性腫瘤的臨床癥狀。

4.3內(nèi)鏡及病理檢驗(yàn)有58%的EG患者的內(nèi)鏡檢查結(jié)果為陽性，表現(xiàn)為胃黏膜充血水腫、紅斑(22%)，胃壁增厚(10%)。也有報(bào)道[21-22]胃鏡下胃黏膜見散在紅色條紋，于該處活檢病理見大量EOS浸潤。EG主要靠病理組織學(xué)診斷。臨床上，EOS超過20/高倍視野(HPF)時(shí)高度懷疑該病。有研究者對此提出異議。因?yàn)槌彻芡?，EOS是消化道正常的免疫組成部分，大多分布在固有層。正常個(gè)體中EOS的數(shù)量受年齡、過敏原、地理位置和感染劑等影響變化很大，相同個(gè)體中的EOS計(jì)數(shù)在消化道不同部分也有變化[23]。 MATSUSHITA等[24]研究EOS在正常日本成年人消化道的分布情況，結(jié)果表明，EOS的數(shù)量從食管到十二指腸顯著增加，大腸平均EOS密度最高為28.35/HPF，最低為5.79/HPF。所以，單以EOS超過20/HPF并不能診斷為EG。且EOS呈節(jié)段性浸潤消化道，這就導(dǎo)致了在病理活檢時(shí)易漏檢，加大了EG診斷的困難。因此,有關(guān)研究者建議應(yīng)多處活檢，并分別標(biāo)明活檢的部位[25]。病理檢查作為該病最重要的診斷依據(jù)，目前關(guān)于EG的EOS診斷閾值尚未達(dá)成共識。診斷標(biāo)準(zhǔn)是否因活檢部位的不同而應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整，這個(gè)有待進(jìn)一步研究。

5 鑒別診斷

EG需要與伴有EOS升高的其他疾病相鑒別。如腸道寄生蟲病、惡性腫瘤、嗜酸性細(xì)胞增多綜合征、藥物相關(guān)性結(jié)腸炎或過敏、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、組織細(xì)胞增多癥、慢性肉芽腫病等[26]。

6 治療

目前，尚無大型的臨床對照試驗(yàn)指導(dǎo)治療，主要以糖皮質(zhì)激素治療為主。其他治療如食物治療、手術(shù)治療也有報(bào)道。食物成分剔除法和要素飲食在兒童患者報(bào)道中的成功率達(dá)95%。報(bào)道稱，經(jīng)4周治療后，患兒臨床癥狀得到明顯改善。然而，該治療適用于3歲左右兒童，成人往往由于依從性差而不能獲得較好的療效。且單從臨床癥狀的緩解而得出的成功率，缺乏病理學(xué)客觀評價(jià)[2,20,27-28]。也有報(bào)道[29]認(rèn)為，因?yàn)槭澄镞^敏是一種延遲應(yīng)答，多發(fā)生在進(jìn)食幾天后，這就可能會導(dǎo)致在治療期間新的過敏食物被引入，從而影響療效評判。有報(bào)道[12,18]應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療EG，10～40 mg/d，然后在4～6周內(nèi)逐漸減量，在1周內(nèi)患者癥狀得到緩解。部分患者停藥后復(fù)發(fā)，需要長期低劑量激素維持治療。但長期的激素治療會出現(xiàn)諸多不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、腎上腺功能的抑制等。孟魯斯特納為白三烯受體拮抗劑，多用來治療哮喘，也可配合糖皮質(zhì)激素治療EG，有報(bào)道[30]用其治療對激素耐藥的反復(fù)發(fā)作性EG患者，效果肯定。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑色甘酸鈉多用來治療漿膜型EG，患者癥狀得到改善，檢測腹水中EOS也消失[31]?？惯^敏藥物酮替芬等藥物在EG也有應(yīng)用，被認(rèn)為是一種有效的激素替代藥物[32]。

其他治療，如有報(bào)道1例利用糞菌移植聯(lián)合激素治療激素耐藥的EG患者，可明顯改善其腹痛腹瀉癥狀，影像學(xué)也見腸腔狹窄消失[33]。生物制劑IL-5單克隆抗體藥物benralizumab、mepolizuma已經(jīng)在臨床試驗(yàn)階段取得一定的療效[34]。合并腸梗阻、幽門梗阻穿孔等有手術(shù)指征者需手術(shù)治療，一般則以保守治療為主[35]。

7 中醫(yī)對該病的認(rèn)識

EG的癥狀表現(xiàn)多樣，在中醫(yī)病名上沒有統(tǒng)一，多根據(jù)其證候歸入“嘔吐”、“胃痛”、“腹痛”病范疇。基本病機(jī)為脾胃氣機(jī)升降失調(diào)。病位在胃腸，與肝、脾關(guān)系密切，也可影響肺。病性不外寒、熱、虛、實(shí)。病理因素主要有氣滯、血瘀、食積。病程短，多以實(shí)為主，病日久可轉(zhuǎn)虛寒。治療上，只要辯證審因，緊抓病機(jī)，辯病與辯證相結(jié)合，如配合抗過敏的中藥如蟬蛻、僵蠶、荊芥等。也可結(jié)合針灸拔罐等治療，臨床上都能收到很好的療效[36-39]。

EG是慢性間歇性、自限性的疾病[40]。EG的診斷仍較困難，也導(dǎo)致了沒有較為規(guī)范化的治療，目前對該病缺乏意見共識，缺乏正式的診斷指南指導(dǎo)，診斷和治療都有挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥在EG的治療效果方面顯著，無明顯的禁忌和不良反應(yīng)，但對該病的報(bào)道較少，需要進(jìn)一步探討研究。

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