胰腺癌診療的研究現(xiàn)狀

高 攀， 朱祖安

1.徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221000； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

胰腺癌是一種病因及發(fā)病機(jī)制至今不明的高度惡性的消化系腫瘤。在全球范圍內(nèi)，胰腺癌的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2016年美國胰腺癌新增53 070例患者，占惡性腫瘤死亡率的第4位[1]，而2015年我國胰腺癌死亡率居第6位[2]。胰腺癌患者早期診斷困難，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，患者術(shù)后5年生存率為7%～25%[3]。胰腺癌起病隱匿，早期無特異性臨床癥狀及體征，大多數(shù)患者診斷時(shí)已失去手術(shù)切除最佳時(shí)期。因此，如何通過血液學(xué)、影像學(xué)、組織病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)等檢查早期診斷胰腺癌是腫瘤研究中面臨的問題，而提高胰腺癌的診斷率不僅能提高患者手術(shù)切除的成功率，且能為患者的內(nèi)科治療提供依據(jù)。本文結(jié)合相關(guān)研究，對胰腺癌的診斷及治療的研究現(xiàn)狀作一概述。

1 胰腺癌的診斷

1.1腫瘤標(biāo)志物

1.1.1 CA199：CA199是目前臨床上診斷胰腺癌應(yīng)用最廣泛、最有價(jià)值的血清腫瘤標(biāo)志物。有研究[4]顯示，在Lewis抗原陽性的膽管、膽囊、胃、胰腺上皮細(xì)胞中能分泌CA199，且與其他消化系腫瘤相比，胰腺癌患者中CA199的陽性表達(dá)率最高。ZHANG等[5]對11篇文獻(xiàn)、共2 316例患者行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CA199診斷胰腺癌的綜合敏感性和特異性分別為0.80(95%CI：0.77～0.82)和0.80(95%CI：0.77～0.82)。但在急性胰腺炎、膽石癥、急性肝炎、肝硬化等良性疾病患者中CA199的水平也會(huì)升高。因此，有研究[6]發(fā)現(xiàn)，CA199、CA125、CA242、癌胚抗原(CEA)的表達(dá)水平不僅能作為胰腺癌早期診斷的指標(biāo)，而且聯(lián)合檢測能夠提高胰腺癌診斷的敏感性。

1.1.2 CEA：CEA是一種富含多糖的蛋白復(fù)合物，主要在消化系腫瘤中水平升高。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，通過一個(gè)最佳臨界值，CEA診斷胃癌的敏感性可提高到73.6%，同時(shí)，CEA的水平與大腸癌也具有一定相關(guān)性[8]。正因?yàn)镃EA特異性及敏感性較低，故常聯(lián)合其他血清學(xué)腫瘤指標(biāo)來提高診斷的準(zhǔn)確性。XIE等[9]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合血清CEA、CA199及半乳糖凝集素-3(galectin-3)的檢測能提高患者胰腺癌的診斷率。也有研究[10]發(fā)現(xiàn)，在CA199、CA242及CEA聯(lián)合檢測時(shí)，其靈敏性為91.5%和特異性為94.9%，明顯高于三者單獨(dú)檢測時(shí)的水平，故能提高患者胰腺癌的診斷率。

1.1.3 骨橋蛋白(osteopontin，OPN)：OPN為磷酸化酸性糖蛋白分子，主要分布于破骨細(xì)胞、活化T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞。有研究[11]表明，OPN的敏感性與CA199相近，在診斷特異性方面則明顯高于CA199。2014年LI等[12]做的一項(xiàng)Meta分析顯示，胰腺癌患者血清OPN水平明顯高于健康對照組(SMD=3.58，95%CI:2.42～4.74，P<0.001)，因此血清OPN水平升高可能被用作早期識別胰腺癌的診斷工具。BRAND等[13]聯(lián)合CA199、細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)和OPN檢測，其診斷胰腺癌的敏感性為78%，特異性為94%，比單獨(dú)檢測CA199的特異性高。

1.1.4 K-ras基因：90%的胰腺癌可見K-ras基因突變[14]。K-ras基因的突變是產(chǎn)生胰腺癌的一個(gè)早期事件。有研究[15]顯示，在建立胰腺癌小鼠模型中，通過誘導(dǎo)K-ras基因第12號密碼子點(diǎn)突變，可促進(jìn)葡萄糖攝取，加快糖酵解，從而促進(jìn)腫瘤的生長、發(fā)展。胰腺上皮內(nèi)瘤變(pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN)是胰腺癌的典型癌前病變,一旦PanIN病變發(fā)展到浸潤癌時(shí)K-ras基因的突變率將超過90%[16]。

1.1.5 MicroRNA：MicroRNA是由長度約為22個(gè)核苷酸構(gòu)成的非編碼短鏈RNA分子，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、凋亡、診斷及治療密切相關(guān)[17]。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，miRNA-21和miRNA-155在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(非侵襲性胰腺癌癌前病變)及其胰液中含量很高，認(rèn)為兩者高表達(dá)是胰腺癌發(fā)展的早期事件。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，通過RT-PCR檢測血清中miRNA水平，胰腺癌患者血清中miRNA-21水平高于慢性胰腺炎及健康人。PAI等[20]在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的標(biāo)本中檢測發(fā)現(xiàn)miRNA-155水平過高，從而認(rèn)為其可作為胰腺癌早期診斷的指標(biāo)。

1.2影像學(xué)檢查

1.2.1 超聲：超聲具有操作簡單、價(jià)格低廉、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，因此是目前最常用的篩查方式。經(jīng)腹超聲可以顯示出病灶的范圍及大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、膽胰管擴(kuò)張等，但易受脂肪、胃腸氣體、腹水等因素影響，在辨別小的胰腺癌病灶、鑒別腫瘤良惡性及腫瘤浸潤情況等方面效果不佳。多普勒超聲能顯示腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，但對胰腺癌的直接征象顯示欠佳。

1.2.2 超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)：EUS是結(jié)合超聲和內(nèi)鏡的檢查方式，其優(yōu)勢在于能發(fā)現(xiàn)較為微小的腫瘤病灶，能準(zhǔn)確地顯示腫瘤大小及局部浸潤情況，以確定腫瘤分期，指導(dǎo)治療方案。此外，也可在EUS引導(dǎo)下，行細(xì)針穿刺活檢，直接觀察病變組織。有研究[21]表明，EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢對于微小病灶敏感性欠佳，而對于3～4 cm的腫瘤其敏感性為93.2%。PULI等[22]做的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，評估在確診為固體胰腺癌中，EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA)的綜合敏感性為86.8%(95%CI: 85.5～87.9)，特異性為95.8%(95%CI: 94.6～96.7)，EUS的陽性似然比為15.2，陰性似然比為0.17。同時(shí)，多普勒超聲具有實(shí)時(shí)監(jiān)測腫瘤周圍血管的功能，所以能提高操作過程中的安全性，降低并發(fā)癥[23]。而與MRI相比，EUS具有的額外優(yōu)勢是在相同的檢查中，EUS可獲得組織樣本[24]。

1.2.3 CT：CT能較為準(zhǔn)確地顯示出>2 cm的病灶，同時(shí)對于胰腺的形態(tài)大小、周圍組織的浸潤情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面具有優(yōu)勢。而多排螺旋CT(multidetector computed tomography，MDCT)應(yīng)用廣泛，對>2 cm的病灶診斷敏感性為89%，這為腫瘤的診斷、分期及指導(dǎo)治療提供影像學(xué)依據(jù)。當(dāng)然與EUS相比，MDCT也有不足。有研究[25]表明，EUS的診斷敏感性(94%～99%)高于MDCT(86%～89%)的敏感性，特別是對于<2 cm的病灶，與MDCT的靈敏性(70%)相比，EUS則具有更高的靈敏性(96%)。

1.2.4 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP)：ERCP不僅能在內(nèi)鏡下直接觀察十二指腸乳頭及壺腹形態(tài)，且可以顯示胰膽管擴(kuò)張程度及主胰管充盈缺損情況。在大多數(shù)情況下，對于胰腺癌患者而言，ERCP的作用僅限于姑息性膽汁引流，并且，對于無法手術(shù)切除或需要新輔助治療的患者選用裸露的自膨式金屬支架更合適[26]。而對于行ERCP膽道引流失敗的患者，EUS指導(dǎo)的膽道引流已經(jīng)成為了可行的替代治療[27]。

1.2.5 磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)：MRCP能顯示胰腺實(shí)質(zhì)及胰膽管系統(tǒng)，具有無創(chuàng)性、操作簡單、無造影劑等優(yōu)點(diǎn)。MDCT與MRCP在胰腺癌診斷中均具有良好的準(zhǔn)確性及特異性，且效果相近。MA等[28]對118例胰腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，MRCP聯(lián)合CA199檢測組胰腺癌的診斷率為95.7%，而MRCP組為91.7%，且兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，故MRCP聯(lián)合CA199檢測可以提高胰腺癌的診斷率。

1.2.6 正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)：PET是一種融合功能代謝顯像和解剖形態(tài)成像的新技術(shù)，在腫瘤的診斷、分期、病灶定位、療效及復(fù)發(fā)監(jiān)測等方面具有重要作用。對于血清腫瘤標(biāo)志物水平異常升高而CT檢測顯示正常的患者，應(yīng)用PET能更好地評估胰腺癌復(fù)發(fā)情況[29]。而LAI等[30]做的一項(xiàng)研究顯示，與PET/CT相比，EUS-FNA對PDAC的術(shù)前診斷具有更高的靈敏性和準(zhǔn)確性。然而，PET/CT能提供優(yōu)異的尺寸、體積和階段信息。PET/CT和EUS的組合將更好地幫助指導(dǎo)胰腺腺癌的診斷和治療。目前應(yīng)用最多、最成熟的PET顯像劑是18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG)，除此之外，18F-氟胸苷(18F-fluorothymidine，F(xiàn)LT)也可作為PET的顯像劑，最新研究[31]表明，在檢測原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性胰腺癌方面，F(xiàn)DG-PET/CT可能與FLT-PET/CT具有相同的作用，F(xiàn)LT-SUVmax可以為胰腺癌患者提供最重要的預(yù)后信息。

2 胰腺癌的治療

2.1外科手術(shù)治療胰腺癌作為一種惡性程度高、預(yù)后差的消化道腫瘤，其占全世界新發(fā)腫瘤的3%。目前，手術(shù)治療是唯一可能治愈或延長患者生存時(shí)間的方式。臨床上主要存在的2種手術(shù)方式是標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)和擴(kuò)大根治術(shù)。兩者主要區(qū)別在于擴(kuò)大根治術(shù)除常規(guī)淋巴結(jié)清掃外，擴(kuò)大進(jìn)行廣泛區(qū)域的淋巴結(jié)清掃。近年來，隨著聯(lián)合血管清除、血管清除重建及新輔助治療等方面的發(fā)展，胰腺癌患者手術(shù)切除率逐漸升高，因此，目前介于可切除和不可切除胰腺癌之間的可能切除胰腺癌成為研究的熱點(diǎn)。有文獻(xiàn)[32]分析了2 908例胰腺癌患者，其中661例患者接受門靜脈和腸系膜上靜脈切除術(shù)，其余患者未行血管切除術(shù)，結(jié)果顯示，是否行血管切除的胰腺癌患者的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管血管切除未顯著改善預(yù)后，但提高了胰腺癌患者切除率。除此之外，手術(shù)過程中淋巴清掃范圍存在較大爭議，其中第16組淋巴結(jié)是否行淋巴結(jié)清掃是研究的熱點(diǎn)。有研究[33]表明，胰腺癌患者發(fā)生第16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一般提示預(yù)后差，但部分患者仍可從根治性手術(shù)中獲益，同時(shí)仍然缺乏Ⅰ級證據(jù)說服外科醫(yī)生放棄所有第16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可切除的病例。國外有研究發(fā)現(xiàn)，處于N0期的胰腺癌患者，手術(shù)切除的淋巴結(jié)數(shù)量越多，該患者預(yù)后越好[34]。而對于大部分失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)的胰腺癌患者，如何減輕患者疾病疼痛感，提高患者生活質(zhì)量也十分重要。雖然姑息手術(shù)不能延長患者生存時(shí)間，但通過解除胃腸道梗阻及減黃等手段能提高患者生存質(zhì)量。有相關(guān)文獻(xiàn)表明，在降低患者支架植入相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)方面，全覆膜金屬支架比塑料支架更具有優(yōu)勢[35]。

2.2化學(xué)治療大部分胰腺癌患者診斷時(shí)已是胰腺癌晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，即使行手術(shù)切除治療的患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率仍較高，因而化學(xué)療法治療胰腺癌顯得尤為重要。研究[36]表明，胰腺癌患者術(shù)后積極化療可以降低腫瘤的復(fù)發(fā)率、提高患者生存率。2013年OETTLE等[37]的一項(xiàng)研究中，胰腺癌根治術(shù)患者被分為GEM組與對照組進(jìn)行治療，結(jié)果表明，GEM組患者的中位生存期、總生存率及無病生存率均高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而目前胰腺癌術(shù)后輔助化療推薦方案：(1)GEM單藥；(2)GEM+卡培他濱；(3)S-1單藥；(4)5-Fu/LV。對于可能切除胰腺癌患者，如體能較好者，術(shù)前可行輔助化療，再行手術(shù)切除。SANO等[38]研究表明，對可能切除胰腺癌患者，化療后行手術(shù)切除組的中位生存期(25.2個(gè)月)高于化療組(11.3個(gè)月)。近年來，以抗代謝藥物吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案已成為胰腺癌晚期治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，VON HOFF等[39]研究發(fā)現(xiàn)，對轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，予以吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合紫杉醇治療，可顯著改善總生存期，提高有效率。雖然可能引起骨髓抑制、外周神經(jīng)病變等不良反應(yīng)，但其也是可逆的。2016年SUKER等[40]對13篇文獻(xiàn)、689例患者做的薈萃分析結(jié)果顯示，局部晚期胰腺癌患者用FOLFIRINOX治療的癌癥總體中位生存期24.2個(gè)月(95%CI:21.7～26.8)和中位無進(jìn)展生存期為15.0個(gè)月(95%CI:13.7～16.3)，患者中位生存期較吉西他濱治療方案明顯延長。但目前該治療方案毒副作用發(fā)生率較高，需結(jié)合患者體能狀況慎重選擇。目前對一線治療失敗而體能狀態(tài)良好的患者，可選擇二線化療。2016年WANG-GILLAM等[41]開展的NAPOLI-1 Ⅲ期臨床研究，對417例胰腺癌患者行隨機(jī)分組，結(jié)果顯示,納米脂質(zhì)體伊立替康+5-Fu/LV組中位總生存期6.1個(gè)月(95%CI: 4.8～8.9)，而對照組為4.2個(gè)月(95%CI: 3.3～5.3)，兩組中位無進(jìn)展生存期分別為3.1個(gè)月和1.5個(gè)月，患者生存期明顯延長。

2.3靶向治療近年來，隨分子生物學(xué)研究不斷發(fā)展，分子靶向治療也應(yīng)用于胰腺癌治療。厄洛替尼能阻斷細(xì)胞增殖磷酸化，增加腫瘤細(xì)胞凋亡。有Meta分析表明，相較于單用吉西他濱化療，厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱化療能顯著延長患者無病生存期及總生存期[42]。2013年BOECK等[43]做的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，對于野生型K-ras的胰腺癌患者，厄洛替尼的治療效果更好。此外，血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，如：貝伐珠單抗、索拉非尼；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，如：馬立馬司他、坦諾司他等藥物大多處于臨床試驗(yàn)階段，未取得突破性進(jìn)展。同時(shí)，隨著基因工程技術(shù)發(fā)展，人們精確測量胰腺癌患者全基因組，繪制了全新的胰腺癌突變圖譜，發(fā)現(xiàn)新的胰腺癌易感基因，為分子靶向治療提供新的研究方向。

2.4放射療法目前，大部分胰腺癌患者治療過程中，放療成為了非常重要的手段。一項(xiàng)對15篇文獻(xiàn)行薈萃分析的研究表明，輔助放療對手術(shù)切除的胰腺癌患者是有效的，對于手術(shù)切除胰腺腺癌的患者應(yīng)考慮行輔助放療[44]。而也有學(xué)者認(rèn)為胰腺癌術(shù)后放療效果仍不明確。相比常規(guī)放療，立體定向體部放射治療(SBRT)具有劑量大、精度高的特點(diǎn)。一項(xiàng)研究對12例符合標(biāo)準(zhǔn)的胰腺癌患者行術(shù)前SBRT治療，其中SBRT后手術(shù)切除治療的平均時(shí)間為3.3個(gè)月，92%的患者行R0切除術(shù)，1年、2年和3年的總生存率分別為92%、64%、51%[45]。從中可以看出，術(shù)前SBRT可獲得較高R0切除率。COMITO等[46]做的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在局部復(fù)發(fā)的胰腺癌患者中，SBRT可以顯著改善局部控制、總體生存和疼痛控制。而隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，放療在治療胰腺癌效果方面逐漸被認(rèn)可。

2.5免疫療法免疫療法在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移、改善預(yù)后等方面具有重要作用，現(xiàn)已成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。目前，免疫療法在治療胰腺癌方面取得進(jìn)展，一些免疫制劑，如：CD40抗體、CTLA4、GVAX疫苗、Kras疫苗等也逐漸應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。國外的一項(xiàng)研究[47]表明，Cy/GVAX疫苗聯(lián)合PD-L1抗體不僅實(shí)現(xiàn)持久的腫瘤反應(yīng)，且克服了額外的免疫檢查點(diǎn)機(jī)制，提高了胰腺癌小鼠的生存率。而LE等[48]開展的一項(xiàng)臨床Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，Cy/GVAX疫苗聯(lián)合CRS-207疫苗能夠延長患者的生存期且毒副作用小。

3 結(jié)論

大多數(shù)胰腺癌患者診斷時(shí)已處于腫瘤晚期，因手術(shù)治療是目前延長患者生存期的最有效方式，故如何提高患者手術(shù)治療幾率成為研究熱點(diǎn)。一方面，通過檢測腫瘤標(biāo)志物，以及聯(lián)合影像學(xué)檢查以提高胰腺癌的早期診斷率顯得十分重要。另一方面，通過多學(xué)科聯(lián)合治療、新輔助化療等手段，使不可切除胰腺癌變?yōu)榭赡芮谐认侔蕴岣呤中g(shù)切除率。對于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，可行放化療、靶向治療、免疫治療等方法以延長患者生存時(shí)間及提高生活質(zhì)量。但目前而言，無論是胰腺癌早期診斷的敏感性和特異性，還是相關(guān)治療療效方面均不夠理想，仍需要不斷的研究來提高胰腺癌診斷效率及治療效果，讓更多胰腺癌患者獲益。

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