胃腸道淀粉樣變性研究進展*

劉曉霞　武金寶

包頭醫(yī)學院1(014040)　包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院消化科2

淀粉樣變性是一組由多種原因造成的蛋白錯誤折疊形成含有反向平行β折疊片結構的淀粉樣物質，在臟器細胞間浸潤、沉積，最終導致多組織損傷、進行性多器官功能障礙的疾病[1]。淀粉樣變性為罕見病，然而近年其診斷率不斷上升。據統(tǒng)計，2008年英國系統(tǒng)性淀粉樣變性最低發(fā)病率為0.4/10萬，高峰發(fā)病年齡段為60～79歲，實際發(fā)病率可能超過0.8/10萬[2]；我國確診率亦在提高，但目前尚缺乏相應資料。淀粉樣變性可累及多個器官，臨床表現與受累臟器有關。胃腸道淀粉樣變性罕見，可表現為消化道出血、惡心、嘔吐、納差、腹痛、腹脹、腹瀉等非特異性癥狀，臨床上易漏診、誤診，導致多數患者確診時已存在多器官損傷和功能障礙，失去早期控制疾病進展的機會，遠期生存率較低。本文對淀粉樣變性以及胃腸道淀粉樣變性的最新研究進展進行概述，以期提高臨床工作者對胃腸道淀粉樣變性的認識和診治水平。

一、淀粉樣變性概述

1. 常見臨床分型：根據Dember分類，淀粉樣變性在臨床上可分為局限性和系統(tǒng)性[3]，系統(tǒng)性淀粉樣變性更為多見，主要包括：①單克隆免疫球蛋白輕鏈型(AL型)，又稱原發(fā)性淀粉樣變性，主要與克隆性漿細胞異常增殖有關；②單克隆免疫球蛋白重鏈型(AH型)淀粉樣變性；③淀粉樣蛋白A型(AA型)，又稱繼發(fā)性淀粉樣變性；④遺傳性淀粉樣變性；⑤β2微球蛋白型(Aβ2M型)淀粉樣變性。AL型和AA型最為常見，后者多與感染、炎癥、外傷有關。

2. 淀粉樣蛋白前體：不同淀粉樣變性的病因和發(fā)病機制不同，導致其治療方案和預后存在差異。單純的臨床分型不足以指導臨床治療，故診斷必須根據免疫組化檢測結果對淀粉樣蛋白的前體蛋白作進一步分型。目前已發(fā)現的淀粉樣蛋白有30余種，主要包括AL型、AA型、AH 型，其他尚有轉甲狀腺素蛋白型(ATTR型)、載脂蛋白AⅠ型(Apo-AⅠ型)、溶菌酶型(ALys型)、纖維蛋白原Aα型(AFib型)、胱抑 素C型(ACys型)、Aβ2M 型、白細胞趨化因子2型(ALect2型)等[4-5]。

3. 發(fā)病機制：淀粉樣蛋白的細胞毒性作用主要是由于其聚集、氧化壓力的產生及其與細胞膜之間的相互作用，使細胞膜穩(wěn)定性和通透性發(fā)生變化，進而導致細胞凋亡通路激活[6]。

4. 臨床表現：系統(tǒng)性淀粉樣變性可累及多個臟器[7]，包括腎臟(腎病綜合征)、心臟(限制性心肌病、心功能不全)、皮膚(淤點、瘀斑)、肝臟(肝腫大)、鼻咽部(間歇性鼻出血)、口腔(巨舌征、運動受限)、淋巴結(腫大)、關節(jié)(對稱性進行性關節(jié)炎)、胃腸道(腹瀉、嘔吐、便秘、吸收不良、出血、穿孔、急性腸梗阻等并發(fā)癥)、周圍神經(麻木、疼痛)、脾臟(脾功能減退、血小板減少、紫癜)、肺(氣短、咳血)、外分泌腺(干燥綜合征)、血管(合并凝血因子主要是Ⅹ因子缺乏或纖維蛋白溶解增強導致出血風險增加)。

5. 診斷：①有相關臟器受累的臨床表現。②組織活檢：HE染色淀粉樣物質呈粉紅色、不定形、蠟樣、有特征性裂紋；剛果紅染色呈磚紅色，偏光顯微鏡下觀察到特征性的蘋果綠色雙折射可確診；電子顯微鏡下可見直徑7.5～10.0 nm、排列紊亂的無分支細纖維狀結構。③可進一步采用免疫組化、免疫熒光、蛋白質質譜、激光顯微切割聯合質譜蛋白質組學(LMD/MS)技術進行分析。④疑有遺傳性淀粉樣變性者可行基因檢測，DNA測序法可直接獲得病變的基因學證據。免疫組化或免疫熒光技術可識別沉積物的單克隆免疫球蛋白成分，據報道免疫熒光技術檢測的成功率為65%～85%，免疫組化技術為38%～87%[8]。LMD/MS技術對系統(tǒng)性淀粉樣變性的分型有較高的敏感性和特異性(100%)，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)免疫學檢測手段，可作為診斷系統(tǒng)性淀粉樣變性亞型的金標準[9]。

二、胃腸道淀粉樣變性的臨床特征及其發(fā)生機制

1. 臨床特征：胃腸道淀粉樣變性可累及全消化道，臨床表現多樣，多為非特異性，主要包括消化道出血、惡心、嘔吐、納差、腹痛、腹脹、腹瀉等。胃腸道最常見的淀粉樣變性為AL型，其中λ型輕鏈錯誤折疊多于κ型輕鏈。一項納入542例淀粉樣變性患者共663例胃腸道活檢組織的回顧性觀察性研究[10]顯示，AL-λ、ATTR、AL-κ、AA、Apo-AⅠ、ALys型分別占52.8%、16.2%、13.7%、10.7%、0.7%和0.7%；AL-λ型占比從胃(49.7%)至直腸(56.2%)呈上升趨勢，ATTR型占比亦呈現從胃(9.8%)至直腸(20.5%)上升的趨勢。有研究[11]分析了20例AL型淀粉樣變性患者的臨床特點，發(fā)現75%的患者有消化系統(tǒng)癥狀，包括納差(40%)、消化道出血(30%)、便秘或腹瀉(25%)、舌體肥大(25%)、腹脹(20%)、腹痛(10%)、肝臟腫大(35%)。患者就診時癥狀多不典型，缺乏特異性，不易作出早期診斷。有文獻報道1例46歲男性因慢性腹痛急性發(fā)作就診，患者曾有一次黑便史，經腹部CT檢查發(fā)現腹腔內大量積氣，術中見小腸腸壁囊樣積氣的特征性表現但未發(fā)現腸穿孔，術后行上消化道內鏡檢查并取活檢發(fā)現胃腸道淀粉樣變性[12]。另有報道1例64歲男性因惡心、嘔吐就診，腹部CT檢查顯示胃高度擴張和近端十二指腸塌陷，提示胃出口梗阻，進一步行上消化道內鏡檢查發(fā)現幽門水腫，十二指腸活檢顯示AL型淀粉樣變性[13]。因此，對于不明原因體質量減輕、有胃腸道癥狀和體征的中老年患者，不能忽略淀粉樣變性可能。

2. 胃腸道出血、穿孔發(fā)生機制：胃腸道出血是胃腸道淀粉樣變性的主要臨床表現之一，可表現為嘔血、黑便、新鮮血便，需與多種疾病進行鑒別診斷。胃淀粉樣變性內鏡下表現不一，黏膜下血腫、血泡可能是結腸淀粉樣變性的特征性表現[14]。內鏡下發(fā)現黏膜下血腫形成是一種罕見但經典的淀粉樣變性表現，大小可從數毫米至數厘米不等，血腫可迅速擴張，導致危及生命的并發(fā)癥。文獻報道1例81歲女性AL型淀粉樣變性下消化道出血患者經結腸鏡檢查發(fā)現黏膜下血腫破裂[15]。淀粉樣變性引起胃腸道出血的機制考慮與淀粉樣物質沉積致腸壁組織彈性下降、血管壁脆弱有關，且患者凝血因子(主要是Ⅹ因子)缺乏，兩者共同導致自發(fā)性出血，可危及生命。小腸憩室淀粉樣變性導致出血、穿孔極為罕見，其機制考慮為淀粉樣物質沉積于黏膜肌層、黏膜下層、肌層和血管壁，淀粉樣蛋白沉積造成的組織結構破壞及其前體蛋白的直接細胞毒作用導致小血管脆弱，引起局部缺血、腺體萎縮和黏膜受損，最終肌層被淀粉樣沉積物所取代，出現穿孔[16]。由于出血、穿孔、梗阻均可導致嚴重并發(fā)癥，危及患者生命，故對于小腸病變、局部缺血、不明原因腸梗阻患者，需考慮淀粉樣變性可能[17]。

3. 腸道吸收不良發(fā)生機制：淀粉樣變性患者可出現胃腸動力紊亂、吸收不良等表現，推測可能與淀粉樣蛋白侵及腸神經系統(tǒng)和肌層，引起胃腸運動障礙、細菌過度生長、碳水化合物吸收不良等有關, 嚴重時可出現胃輕癱、假性腸梗阻。腹瀉的發(fā)生則可能與以下因素有關：①自主神經病變引起的胃腸運動障礙導致小腸細菌過度生長，導致膽酸結合不良等，可發(fā)生腹瀉和脂肪瀉；②淀粉樣蛋白沉積于黏膜上皮，在腸腔與腸壁之間形成屏障，或沉積于血管壁造成血液供應不足；③淀粉樣蛋白侵及腸壁和神經導致結腸功能紊亂，可出現腹瀉與便秘交替[18]。

三、胃腸道淀粉樣變性的診斷

臨床上遇有非特異性胃腸道癥狀患者，建議行消化道內鏡檢查，并于病變部位取活檢組織行剛果紅染色，結果陽性者需進一步行免疫組化、免疫球蛋白電泳、LMD/MS等檢查對淀粉樣變性的亞型進行分型。對疑似淀粉樣變性患者，剛果紅染色陰性不能排除淀粉樣變性可能，需進一步行免疫組化等檢查加以確認。

盡管胃腸道淀粉樣變性的臨床表現多為非特異性，但有研究[19]發(fā)現淀粉樣蛋白沉積的組織病理學形式與其內鏡和臨床表現有關。AL型淀粉樣變性的淀粉樣蛋白主要沉積于黏膜肌層、黏膜下層和黏膜固有層，內鏡下表現為息肉樣突起和環(huán)狀襞增厚；AA型淀粉樣變性的顆粒樣淀粉樣蛋白主要沉積于黏膜固有層，內鏡下表現為細顆粒樣外觀，黏膜質脆、糜爛。AL型淀粉樣變性臨床上常表現為便秘、機械性梗阻或慢性假性腸梗阻，而AA型淀粉樣變性則表現為腹瀉、吸收不良。對于胃鏡下表現為息肉樣、黏膜細顆粒樣、結節(jié)不平、紅斑或糜爛，結腸鏡下表現為片狀糜爛、黏膜下血腫、血泡、瘀斑以及結節(jié)樣隆起或不規(guī)則潰瘍的患者，應予活檢并行剛果紅染色。有學者認為黏膜細顆粒樣外觀(直徑 1～3 mm)和無蒂息肉樣突起(直徑4～10 mm)是胃腸道淀粉樣變性的特征性表現，而糜爛和潰瘍則否，因其在隨后的內鏡檢查中可愈合或消失[20]。

關于系統(tǒng)性淀粉樣變性在不同組織中的活檢陽性率，各文獻報道不一。國內一項納入35例原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者的研究[21]顯示活檢陽性率以受累組織器官為高，分別為淋巴結100%、肝臟80.0%、腎臟66.7%、胃十二指腸黏膜60.0%，常選活檢部位陽性率依次為齒齦64.3%、腹壁脂肪55.6%、直腸黏膜40.0%、骨髓17.6%。另有研究顯示結腸活檢陽性率最高(38.3%)，其次為胃(23.1%)、直腸(16.9%)、十二指腸(15.8%)和小腸(5.9%)[12]。小腸活檢陽性率低可能與內鏡醫(yī)師的活檢習慣以及技術局限有關。

四、淀粉樣變性的治療

1. 治療目標：①參考AL型淀粉樣變性的血清學緩解標準[22]，完全緩解(CR)為血清/尿液免疫球蛋白電泳陰性，輕鏈絕對值、比值正常，高水平的游離輕鏈(FLC)降至正常范圍內，但對于伴有嚴重并發(fā)癥或治療相關不良反應的患者，合理治療目標為FLC降至基礎值的 10%；理想的部分緩解(VGPR)為受累與非受累輕鏈差值(dFLC)降至<40 mg/L；部分緩解(PR)為dFLC下降>50%。②淀粉樣變性患者多有胃腸動力障礙，應予調節(jié)胃腸動力藥物治療。③多數患者存在吸收障礙、蛋白丟失過多造成的營養(yǎng)不良，應予積極的對癥、支持治療以改善一般情況。④由于病情反復，患者多伴有焦慮情緒，需予適當的心理疏導，以增強患者控制病情的信心。

2. 治療方案：不同臨床表現的胃腸道淀粉樣變性在治療上具有共同點。AL型淀粉樣變性的治療主要有以下3種途徑：干擾前體蛋白產生，阻止淀粉樣纖維絲形成；穩(wěn)定前體蛋白的天然結構，阻止其轉變?yōu)殄e誤折疊蛋白；直接破壞淀粉樣蛋白纖維結構的穩(wěn)定性，使其不能維持β折疊構象[22]。

①免疫調節(jié)治療：免疫調節(jié)治療的目的是使AL型淀粉樣變性患者盡快達到充分、長期的血清學緩解，目前通用化療藥物包括馬法蘭、硼替佐米、來那度胺、沙利度胺。硼替佐米聯合地塞米松(BD)和環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松(CyBorD)是臨床上最常用的兩種化療方案。據文獻報道，對于新診斷的AL型淀粉樣變性患者，BD方案血清學應答率為75%，CR率為45%，中位無進展生存期(PFS)為45個月，1年和2年總體生存率(OS)分別為83%和76%[23]；CyBorD方案的總體應答率為71%，CR率為40.5%，中位PFS為28.0個月，1年OS為65.2%[24]；環(huán)磷酰胺+沙利度胺+地塞米松(CTD)方案的血清學應答率為74%，CR率為21%，中位OS為41個月[25]。

②自體外周血造血干細胞移植(APBSCT)：APBSCT是目前公認療效最好的AL型淀粉樣變性治療方案，其優(yōu)點為能 清除克隆性漿細胞，改善受累臟器功能。單獨進行APBSCT在CR患者中遠期生存時間可超過10年[26]，移植前給予BD方案誘導化療效果更好。

③淀粉樣物質抗體和新型蛋白酶體抑制劑：引起系統(tǒng)性淀粉樣變性的淀粉樣蛋白通常含有非纖維化血漿蛋白——血清淀粉樣蛋白P組分(SAP)，利用藥物CPHPC有效清除循環(huán)血液中的SAP后，組織中的SAP可被SAP IgG1單克隆抗體特異性識別，觸發(fā)巨噬細胞活化，從而快速清除肝臟以及其他組織中的淀粉樣沉積物[27]。卡非佐米是一種新型不可逆性蛋白酶體抑制劑，單藥治療對難治性和復發(fā)性AL 型淀粉樣變性療效肯定，臨床試驗顯示其血清學應答率為77.8%(7/9)[28]。

④AA型淀粉樣變性化療藥物：繼發(fā)性AA型淀粉樣變性的化療藥物包括腫瘤壞死因子(TNF)抗體、白細胞介素-1(IL-1)拮抗劑。托珠單抗(tocilizumab)是一種IL-6受體阻滯劑，研究[29]表明其為安全、有效的繼發(fā)性淀粉樣變性治療藥物，其療效考慮歸因于繼發(fā)性淀粉樣變性多與創(chuàng)傷、炎癥有關，存在炎癥介質、細胞因子異常增多。

⑤手術治療：胃腸道局限性淀粉樣變性經手術治療可獲得長期緩解，但系統(tǒng)性淀粉樣變性累及胃腸道患者的總體預后較差，即使接受藥物化療，總體生存期亦僅為12～15個月[30]。據報道局限性直腸淀粉樣變性可通過經肛門內鏡微創(chuàng)手術完全切除病變，從而縮短住院天數、減少術后并發(fā)癥、保留器官功能并減少復發(fā)[31]。

五、結語

綜上所述，胃腸道淀粉樣變性臨床癥狀不典型，患者多有吸收不良、惡病質表現。臨床工作者應提高對該病的認識，以期早期發(fā)現、早期診斷、早期干預，改善患者生活質量。

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