Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞在炎癥性腸病治療中的作用*

蔣學(xué)佩　吳小麗　黃智銘

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(325000)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種發(fā)生于胃腸道的慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。IBD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為腸道黏膜免疫反應(yīng)過(guò)度和功能紊亂是其發(fā)病的主要原因。已證實(shí)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)數(shù)量減少或功能異常均會(huì)引發(fā)IBD，而輔助性T 細(xì)胞17(Th17細(xì)胞)及其分泌的細(xì)胞因子在IBD發(fā)病中亦發(fā)揮重要作用。本文就Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞在IBD治療中的作用作一綜述。

一、Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞

通常所說(shuō)的Treg細(xì)胞即為CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞，是維持免疫耐受的專職免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，可通過(guò)接觸抑制，釋放顆粒酶A、穿孔素，分泌抑制性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、IL-35、可溶性纖維蛋白原樣蛋白2(sFGL2)等，發(fā)揮免疫抑制作用。此外，Treg細(xì)胞還可與IL-2結(jié)合，導(dǎo)致依賴IL-2的T細(xì)胞凋亡[1]。某些Treg細(xì)胞亞群可產(chǎn)生高水平的cAMP，抑制效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮其正常功能。Treg細(xì)胞分化及其功能受多種因子調(diào)控，其中Foxp3是維持Treg細(xì)胞免疫抑制功能的特異性轉(zhuǎn)錄因子，TGF-β1可調(diào)控Foxp3表達(dá)并影響Treg細(xì)胞功能，維甲酸可與TGF-β1共同上調(diào)Foxp3表達(dá)并促進(jìn)Treg細(xì)胞分化。

通常所說(shuō)的Th17細(xì)胞即為IL-17+CD4+T細(xì)胞，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展。然而IL-17單克隆抗體的臨床治療效果不佳，表明并非所有IL-17+Th17細(xì)胞均有致病性。Th17細(xì)胞對(duì)免疫平衡起有調(diào)節(jié)和保護(hù)作用：①分泌IL-17A，增強(qiáng)上皮細(xì)胞緊密連接，刺激腸上皮細(xì)胞分泌黏蛋白[2]；②分泌IL-22，激活STAT3和MAPK通路，促進(jìn)抗菌肽和β防御素的釋放，維持腸道屏障結(jié)構(gòu)和功能完整性；③IL-17+IL-10+Th17細(xì)胞具有黏膜保護(hù)功能。研究[3]表明Th17細(xì)胞在TGF-β1和IL-6誘導(dǎo)下不易引發(fā)自身免疫性疾病，而在TGF-β3和IL-6誘導(dǎo)下卻具有高度致病性。目前認(rèn)為致病性Th17細(xì)胞還包括 IL-1β+IL-6+IL-23+Th17細(xì)胞、IL-17A+IFN-γ+Th17細(xì)胞、IL-22+IFN-γ+Th17細(xì)胞等[4]。

二、Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞在IBD發(fā)生、發(fā)展中的作用

1. Treg細(xì)胞在IBD發(fā)生、發(fā)展中的作用：研究表明IBD發(fā)生與Treg細(xì)胞減少或功能異常有關(guān)，效應(yīng)T細(xì)胞因缺乏Treg細(xì)胞的免疫抑制調(diào)控作用，可引發(fā)腸道過(guò)度免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致腸黏膜損傷。TGF-β、IL-2、IL-2R、IL-10等基因敲除小鼠可因Treg細(xì)胞減少而引起自發(fā)性結(jié)腸炎，其腸道表現(xiàn)出隱窩破壞、隱窩膿腫、黏膜下炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等特征。條件性敲除小鼠CD4+T細(xì)胞上的TGF-β后，Treg細(xì)胞功能減弱，并引發(fā)嚴(yán)重的腸道炎癥。臨床研究[5]表明IBD患者外周血中的CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)量和Foxp3表達(dá)均明顯少于正常人，而腸系膜淋巴結(jié)和結(jié)腸固有層中CD4+CD25+Treg細(xì)胞浸潤(rùn)；IBD患者外周血中抑制性細(xì)胞因子(如IL-10、sFGL2等)表達(dá)水平升高，并在炎癥緩解期逐漸恢復(fù)到正常水平，這可能是由Treg細(xì)胞被招募至炎癥部位發(fā)揮免疫調(diào)控作用所致。

結(jié)腸中Treg細(xì)胞高度依賴腸道菌群存在，在無(wú)菌小鼠或清除腸道菌群的小鼠體內(nèi)，Treg細(xì)胞顯著減少；當(dāng)以SPF級(jí)小鼠的排泄物喂養(yǎng)無(wú)菌小鼠時(shí)，后者結(jié)腸內(nèi)Treg細(xì)胞明顯增多[6]。研究表明梭狀芽孢桿菌對(duì)Treg細(xì)胞的免疫活性發(fā)揮重要作用，高劑量梭狀芽孢桿菌能顯著激活Treg細(xì)胞，并對(duì)葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎具有保護(hù)作用。IBD患者腸道內(nèi)梭狀桿菌(尤其是普拉梭菌)數(shù)量以及外周血和腸道固有層中CD4+CD8+Treg細(xì)胞數(shù)量顯著減少[7]。另外有文獻(xiàn)[8]報(bào)道腸道微生物的代謝產(chǎn)物(如短鏈脂肪酸)可通過(guò)增加Treg細(xì)胞數(shù)量以及上調(diào)IL-10表達(dá)來(lái)緩解小鼠腸道炎癥癥狀。

綜上所述，Treg細(xì)胞及其分泌的抑制性細(xì)胞因子與IBD發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在維持腸道免疫平衡中起有重要作用。Treg細(xì)胞免疫抑制活性失調(diào)是IBD腸道黏膜損傷的主要原因。

2. Th17細(xì)胞在IBD發(fā)生、發(fā)展中的作用：活動(dòng)性IBD患者腸道內(nèi)Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子(IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-26)和趨化因子(CCL20、IL-23R等)水平顯著高于健康人群。研究[9]發(fā)現(xiàn)IBD患者(尤其是對(duì)糖皮質(zhì)激素治療耐受的IBD患者)腸道黏膜中IFN-γ+IL-17+CD4+T細(xì)胞增多，這類細(xì)胞被認(rèn)為是具有致病性的Th17細(xì)胞。

三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的IL-17A受體基因敲除小鼠結(jié)腸炎癥狀明顯輕于正常小鼠，而通過(guò)阻斷IL-17信號(hào)通路可緩解TNBS誘導(dǎo)的普通小鼠結(jié)腸炎癥狀。此外，對(duì)免疫缺陷小鼠注射初始CD4+T細(xì)胞和外源性IL-23，可導(dǎo)致小鼠發(fā)生更嚴(yán)重的結(jié)腸炎，并引起腸道IL-6、IL-17水平明顯增加[10]。

IBD發(fā)生與腸道菌群失調(diào)關(guān)系密切。受腸道病原微生物感染的上皮細(xì)胞凋亡后可提供Toll樣受體(TLR)配基和磷脂酰絲氨酸，激活樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和TGF-β，從而促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖、分化并引起炎癥因子失調(diào)和慢性炎癥，最終導(dǎo)致腸道組織損傷并發(fā)生IBD[2,11]。

綜上所述，Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在腸道炎癥發(fā)生中發(fā)揮重要作用，有望成為IBD治療的新靶點(diǎn)。

三、Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞之間的平衡及其影響因素

Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞可在多種因素調(diào)控下相互轉(zhuǎn)化，IL-6是決定初始CD4+T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞還是Th17細(xì)胞的關(guān)鍵因子。TGF-β單獨(dú)存在時(shí)，可通過(guò)促進(jìn)Foxp3表達(dá)，誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞；而TGF-β和IL-6共同存在時(shí)則誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞。維甲酸可在TGF-β調(diào)控下通過(guò)SMAD3通路誘導(dǎo)Foxp3表達(dá)并促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，亦可通過(guò)抑制IL-6和IL-23R表達(dá)，引起Th17細(xì)胞減少[12]。STAT3在Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞分化及其相互轉(zhuǎn)化中扮演重要角色。T細(xì)胞中STAT3缺失可抑制Th17細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子RORγt和RORα表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞中T-bet和Foxp3表達(dá)增加，使Th17細(xì)胞分化受阻；STAT3功能亢進(jìn)時(shí)RORγt和RORα表達(dá)增加，引起Foxp3表達(dá)減少，促使CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞[13]。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1可誘導(dǎo)Foxp3發(fā)生泛素化或蛋白酶體降解，從而抑制Treg細(xì)胞分化；同時(shí)HIF-1可通過(guò)STAT3信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)Th17細(xì)胞的正調(diào)控作用，并在IL-17A和IL-17F激活下維持Th17細(xì)胞的免疫應(yīng)答[14]。研究[15-16]證實(shí)IL-15可通過(guò)激活STAT5信號(hào)通路來(lái)上調(diào)Foxp3表達(dá)，維持Treg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)；IL-15亦能負(fù)調(diào)控Th17細(xì)胞分化，抑制IL-17分泌，該過(guò)程與Th17轉(zhuǎn)錄因子Runx1和RORγt表達(dá)升高有關(guān)。研究[17]報(bào)道上皮細(xì)胞來(lái)源的IL-18通過(guò)抑制MyD88依賴的下游信號(hào)IL-1R，減少Th17細(xì)胞分化，而IL-18對(duì)Treg細(xì)胞分化無(wú)影響，并有助于維持Treg細(xì)胞功能，對(duì)抵抗腸道炎癥起有重要作用。

四、調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞免疫應(yīng)答在IBD治療中的應(yīng)用

Treg細(xì)胞可抑制效應(yīng)T細(xì)胞的過(guò)度免疫應(yīng)答，保護(hù)腸道組織免受損傷；Th17細(xì)胞主要位于腸道黏膜表面，保護(hù)宿主免受病原微生物入侵。兩者相互制約，處于動(dòng)態(tài)平衡，共同調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)。對(duì)Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞免疫應(yīng)答的調(diào)控有望成為IBD治療的新策略。

1. Treg細(xì)胞與IBD治療：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[18]表明當(dāng)對(duì)免疫缺陷小鼠注射不含CD4+CD25+Treg細(xì)胞的效應(yīng)T細(xì)胞后，小鼠腸道免疫反應(yīng)過(guò)度激活，并發(fā)生嚴(yán)重的慢性結(jié)腸炎；當(dāng)重新注射CD4+CD25+Treg細(xì)胞后，小鼠結(jié)腸炎癥狀得到緩解。Canavan等[19]發(fā)現(xiàn)從CD患者外周血中分離出的CD4+CD25+CD127loCD45RA+Treg細(xì)胞可在體外擴(kuò)增并穩(wěn)定表達(dá)Foxp3，且不具有分化為Th17細(xì)胞的潛能，同時(shí)可抑制來(lái)源于CD患者腸道固有層和腸系膜淋巴結(jié)的淋巴細(xì)胞功能，因此這類細(xì)胞有望成為自體Treg細(xì)胞移植治療IBD的新手段，但具體療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)。Desreumaux等[20]收集自體抗原特異性Treg細(xì)胞，經(jīng)體外純化后輸入難治性CD患者體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)患者表現(xiàn)出較好的耐受性以及一定的量效關(guān)系。

IL-10主要由Treg細(xì)胞分泌并發(fā)揮抗炎作用。IL-10敲除和IL-10受體敲除小鼠可自發(fā)誘導(dǎo)結(jié)腸炎，且以可產(chǎn)生IL-10的腸道細(xì)菌喂養(yǎng)IL-10敲除小鼠后，小鼠腸道炎癥有所緩解。此外，對(duì)結(jié)腸炎小鼠注射IL-10重組蛋白或過(guò)表達(dá)IL-10的T細(xì)胞，可緩解T細(xì)胞誘導(dǎo)的腸道炎癥。Fedorak等[21]利用人重組IL-10來(lái)治療輕-中度CD患者，結(jié)果顯示低劑量重組IL-10蛋白能改善部分患者的臨床癥狀和內(nèi)鏡下表現(xiàn)，具有較好的耐受性，且觀察期間患者無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

2. Th17細(xì)胞與IBD治療：Th17細(xì)胞及其相關(guān)效應(yīng)分子在IBD發(fā)生中起有重要作用，針對(duì)這些效應(yīng)分子和Th17細(xì)胞分化所需因子的中和抗體和重組抗體是IBD治療的新方案。

IL-17是Th17細(xì)胞發(fā)揮炎癥作用的主要效應(yīng)分子，在不同結(jié)腸炎動(dòng)物模型中針對(duì)IL-17的中和抗體和小分子抑制劑可表現(xiàn)出不同的治療效果。相關(guān)臨床試驗(yàn)[22]表明，IL-17A中和抗體蘇金單抗(secukinumab)、IL-17A受體的中和抗體brodalumab對(duì)CD患者的療效并不理想，且部分患者發(fā)生不良反應(yīng)，這可能與腸道IL-17A作用較為復(fù)雜有關(guān)。然而，這些抗體在其他自身免疫性疾病(如銀屑病)中具有較好療效，這可能與IL-17A在不同臟器中的反應(yīng)差異有關(guān)。Vidofludimus是一種新型口服免疫抑制劑，可通過(guò)抑制STAT3和NF-κB來(lái)下調(diào)IL-17A和IL-17F水平，在激素依賴的IBD患者中表現(xiàn)出較好的療效、安全性和耐受性[23-24]。研究表明IBD的不同臨床階段IL-17A表達(dá)差異顯著，急性期表達(dá)遠(yuǎn)高于慢性期，提示在IBD急性期采取IL-17A抗體治療效果可能優(yōu)于全病程治療[22]。

IL-22是Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子之一，能通過(guò)激活腸上皮細(xì)胞的STAT3通路，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖、分化并維持黏膜正常功能。研究[25]發(fā)現(xiàn)予結(jié)腸炎小鼠重組蛋白IL-22后，腸道炎癥癥狀有所緩解，但目前尚無(wú)關(guān)于IL-22臨床應(yīng)用的報(bào)道。

IL-6和TGF-β共同啟動(dòng)Th17細(xì)胞的分化，而TNF-α可促進(jìn)其分化。目前IL-6和TNF-α的重組單克隆抗體已在臨床廣泛應(yīng)用。在動(dòng)物模型中，重組抗IL-6抗體可通過(guò)抑制炎癥因子釋放、減少炎癥細(xì)胞聚集以及促進(jìn)T細(xì)胞凋亡，緩解結(jié)腸炎癥癥狀。

PF-04236921是人源IL-6的單克隆抗體，一項(xiàng)納入247例IBD的臨床研究[26]顯示服用該藥的治療組臨床應(yīng)答率和緩解率均優(yōu)于安慰劑組，并呈一定的量效關(guān)系?？筎NF-α制劑主要通過(guò)降低炎癥因子(包括Th17細(xì)胞相關(guān)的IL-17、IL-23、IL-6等)表達(dá)、增加Treg細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞凋亡等途徑，上調(diào)Treg細(xì)胞與效應(yīng)T細(xì)胞的比值。英夫利西單抗(infliximab)與TNF-α特異性結(jié)合后可阻斷后者與細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而抑制炎癥反應(yīng)，快速誘導(dǎo)腸道黏膜T細(xì)胞凋亡，但該藥僅對(duì)部分患者有效，可能與IBD分型以及多種炎癥細(xì)胞因子有關(guān)[27]。

Th17細(xì)胞可通過(guò)自分泌IL-21，激活相關(guān)信號(hào)通路，促使T 細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。Fina等[28]證實(shí)IL-21受體阻斷劑可緩解DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎，而IL-21中和抗體可減少IBD患者固有層T細(xì)胞IL-17的分泌，提示針對(duì)IL-21的靶向治療有望成為IBD治療的新手段。

IL-23可上調(diào)其受體分子表達(dá)，促進(jìn)IL-17A、IL-17F和IL-22產(chǎn)生，并在Th17細(xì)胞分化后期維持其表型穩(wěn)定。IL-23是IL-12家族成員之一，包含p40和p19兩個(gè)亞基，并與IL-12共用p40亞基。Briakinumab是重組IL-12p40的人源化IgG1γ單克隆抗體，一項(xiàng)納入246例中-重度CD的臨床試驗(yàn)[29]表明briakinumab治療組患者誘導(dǎo)期和維持期的緩解率和應(yīng)答率均遠(yuǎn)高于安慰劑組。優(yōu)特克單抗(ustekinumab)是IL-12/IL-23 p40亞基的單克隆抗體，研究[30]表明其對(duì)中-重度活動(dòng)性CD患者療效顯著，且在英夫利西單抗治療后使用療效更佳。此外，一項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)表明，優(yōu)特克單抗對(duì)TNF-α耐受的CD患者療效較好，為難治性CD患者的治療提供了新思路[31]。目前針對(duì)IL-23p19抗體的早期臨床研究已開(kāi)展，一項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)顯示其對(duì)包括CD在內(nèi)的多種自身免疫性疾病均具有較好療效[32]。

五、結(jié)語(yǔ)

Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，調(diào)控兩者平衡是治療IBD的主要策略之一。然而Treg細(xì)胞、Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子受宿主和環(huán)境因素影響，可在不同條件下發(fā)揮多種效應(yīng)。隨著對(duì)Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞生物學(xué)功能及其作用機(jī)制研究的深入，將為IBD治療提供新思路。

1 Mayne CG, Williams CB. Induced and natural regulatory T cells in the development of inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19 (8): 1772-1788.

2 Gálvez J. Role of Th17 Cells in the Pathogenesis of Human IBD[J]. ISRN Inflamm, 2014, 2014: 928461.

3 Lee Y, Awasthi A, Yosef N, et al. Induction and molecular signature of pathogenic TH17 cells[J]. Nat Immunol, 2012, 13 (10): 991-999.

4 Li J, Doty AL, Tang Y, et al. Enrichment of IL-17A+IFN-γ+and IL-22+IFN-γ+T cell subsets is associated with reduction of NKp44+ ILC3s in the terminal ileum of Crohn’s disease patients[J]. Clin Exp Immunol, 2017, 190 (1): 143-153.

5 Dong X, Ye X, Chen X, et al. Intestinal and peripheral fibrinogen-like protein 2 expression in inflammatory bowel disease[J]. Dig Dis Sci, 2014, 59 (4): 769-777.

6 Shale M, Schiering C, Powrie F. CD4(+) T-cell subsets in intestinal inflammation[J]. Immunol Rev, 2013, 252 (1): 164-182.

7 Sarrabayrouse G, Bossard C, Chauvin JM, et al. CD4CD8αα lymphocytes, a novel human regulatory T cell subset induced by colonic bacteria and deficient in patients with inflammatory bowel disease[J]. PLoS Biol, 2014, 12 (4): e1001833.

8 Smith PM, Howitt MR, Panikov N, et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis[J]. Science, 2013, 341 (6145): 569-573.

9 Ramesh R, Kozhaya L, McKevitt K, et al. Pro-inflammatory human Th17 cells selectively express P-glycoprotein and are refractory to glucocorticoids[J]. J Exp Med, 2014, 211 (1): 89-104.

10Sarra M, Pallone F, Macdonald TT, et al. IL-23/IL-17 axis in IBD[J]. Inflamm Bowel Dis, 2010, 16 (10): 1808-1813.

11Owaga E, Hsieh RH, Mugendi B, et al. Th17 Cells as Potential Probiotic Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Diseases[J]. Int J Mol Sci, 2015, 16 (9): 20841-20858.

12Hall JA, Grainger JR, Spencer SP, et al. The role of retinoic acid in tolerance and immunity[J]. Immunity, 2011, 35 (1): 13-22.

13Huang G, Wang Y, Chi H. Regulation of TH17 cell differentiation by innate immune signals[J]. Cell Mol Immunol, 2012, 9 (4): 287-295.

14Dang EV, Barbi J, Yang HY, et al. Control of T(H)17/T(reg) balance by hypoxia-inducible factor 1[J]. Cell, 2011, 146 (5): 772-784.

15Tosiek MJ, Fiette L, El Daker S, et al. IL-15-dependent balance between Foxp3 and RORγt expression impacts inflammatory bowel disease[J]. Nat Commun, 2016, 7: 10888.

16Pandiyan P, Yang XP, Saravanamuthu SS, et al. The role of IL-15 in activating STAT5 and fine-tuning IL-17A production in CD4 T lymphocytes[J]. J Immunol, 2012, 189 (9): 4237-4246.

17Harrison OJ, Srinivasan N, Pott J, et al. Epithelial-derived IL-18 regulates Th17 cell differentiation and Foxp3+Treg cell function in the intestine[J]. Mucosal Immunol, 2015, 8 (6): 1226-1236.

18Mottet C, Uhlig HH, Powrie F. Cutting edge: cure of colitis by CD4+ CD25+ regulatory T cells[J]. J Immunol, 2003, 170 (8): 3939-3943.

19Canavan JB, Scottà C, Vossenk?mper A, et al. Developinginvitroexpanded CD45RA+ regulatory T cells as an adoptive cell therapy for Crohn’s disease[J]. Gut, 2016, 65 (4): 584-594.

20Desreumaux P, Foussat A, Allez M, et al. Safety and efficacy of antigen-specific regulatory T-cell therapy for patients with refractory Crohn’s disease[J]. Gastroenterology, 2012, 143 (5): 1207-1217. e1-e2.

21Fedorak RN, Gangl A, Elson CO, et al. Recombinant human interleukin 10 in the treatment of patients with mild to moderately active Crohn’s disease. The Interleukin 10 Inflammatory Bowel Disease Cooperative Study Group[J]. Gastroenterology, 2000, 119 (6): 1473-1482.

22Fitzpatrick LR. Inhibition of IL-17 as a pharmacological approach for IBD[J]. Int Rev Immunol, 2013, 32 (5-6): 544-555.

23Fitzpatrick LR, Small JS, Doblhofer R, et al. Vidofludimus inhibits colonic interleukin-17 and improves hapten-induced colitis in rats by a unique dual mode of action[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2012, 342 (3): 850-860.

24Herrlinger KR, Diculescu M, Fellermann K, et al. Efficacy, safety and tolerability of vidofludimus in patients with inflammatory bowel disease: the ENTRANCE study[J]. J Crohns Colitis, 2013, 7 (8): 636-643.

25Lindemans CA, Calafiore M, Mertelsmann AM, et al. Interleukin-22 promotes intestinal-stem-cell-mediated epithelial regeneration[J]. Nature, 2015, 528 (7583): 560-564.

26Danese S, Vermeire S, Hellstern P, et al. 764 Results of Andante, a Randomized Clinical Study With an Anti-IL6 Antibody (PF-04236921) in Subjects With Crohn’s Disease Who Are Anti-TNF Inadequate Responders[J]. Gastroenterology, 2016, 150 (4): S155.

27Kim DH, Cheon JH. Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease and Recent Advances in Biologic Therapies[J]. Immune Netw, 2017, 17 (1): 25-40.

28Fina D, Sarra M, Fantini MC, et al. Regulation of gut inflammation and th17 cell response by interleukin-21[J]. Gastroenterology, 2008, 134 (4): 1038-1048.

29Panaccione R, Sandborn WJ, Gordon GL, et al. Briakinumab for treatment of Crohn’s disease: results of a randomized trial[J]. Inflamm Bowel Dis, 2015, 21 (6): 1329-1340.

30Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al; UNITI-IM-UNITI Study Group. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease[J]. N Engl J Med, 2016, 375 (20): 1946-1960.

31Yang J, Sundrud MS, Skepner J, et al. Targeting Th17 cells in autoimmune diseases[J]. Trends Pharmacol Sci, 2014, 35 (10): 493-500.

32Gaffen SL, Jain R, Garg AV, et al. The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing[J]. Nat Rev Immunol, 2014, 14 (9): 585-600.