支氣管肺泡灌洗聯(lián)合局部注藥治療重癥肺炎的應(yīng)用進(jìn)展

劉 波 陳欄心

(廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院，南寧市 530021)

重癥肺炎是臨床常見危急重癥感染性疾病之一，病死率較高，是導(dǎo)致患者死亡的主要疾病之一[1-3]。支氣管肺泡灌洗局部注藥以其療效確切、不良反應(yīng)少、操作方便等優(yōu)點(diǎn)而受到臨床的重視。本文就相關(guān)方面的診療進(jìn)展作一綜述。

1 重癥肺炎的診斷和局部用藥簡(jiǎn)介

目前，重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合下列一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或≥三項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為重癥肺炎。主要標(biāo)準(zhǔn)：①需要?dú)夤懿骞苄袡C(jī)械通氣治療；②膿毒癥休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸頻率≥30次/min；②氧合指數(shù)≤250；③多肺葉浸潤(rùn)；④意識(shí)障礙和(或)定向障礙；⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥收縮壓<90 mmHg，需要積極的液體復(fù)蘇[4]。對(duì)重癥肺炎的治療，國(guó)內(nèi)和國(guó)外等多個(gè)指南均未見推薦采用支氣管肺泡灌洗聯(lián)合局部注藥的方法[4-5]。支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)是利用纖維支氣管鏡纖支鏡向支氣管肺泡注入生理鹽水并隨即抽吸、收集肺泡表面襯液， 檢查其細(xì)胞成分和可溶性物質(zhì)的一種方法[6]。1974年Reynold和Newball首次報(bào)道后，隨著臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步而在呼吸科、急診醫(yī)學(xué)和重癥醫(yī)學(xué)科等學(xué)科得到推廣應(yīng)用。但近年來出現(xiàn)的耐藥菌，全身用藥方式對(duì)部分重癥肺炎的治療效果不夠滿意，肺內(nèi)病原體不易得到有效清除，導(dǎo)致反復(fù)慢性感染，而長(zhǎng)期使用抗生素帶來的耐藥性問題加大了治療難度?？股鼐植拷o藥方式可使感染部位的藥物濃度增加而提高治療效果，日益受到重視，然而臨床應(yīng)用尚缺乏規(guī)范[7]。

2 抗生素局部用藥治療肺部感染

二十世紀(jì)60年代抗生素局部注藥開始用于肺炎的治療并取得了一定效果[8-11]。隨著抗生素的研發(fā)進(jìn)展和中高濃度藥物的問世，重癥肺炎的全身抗菌藥物治療療效明顯提升，療程縮短。因可用于局部治療且合適的抗生素不多，局部刺激、并發(fā)氣道痙攣、可能誘導(dǎo)病原菌耐藥等不良反應(yīng)，限制了抗生素在重癥肺炎的局部應(yīng)用并被逐漸摒棄。后來，由于抗生素濫用、耐藥菌株和多重耐藥菌株增多，人們對(duì)重癥肺炎局部應(yīng)用抗生素的態(tài)度又發(fā)生了明顯的改變，其主要原因在于：泛耐藥或多重耐藥的銅綠假單胞菌、鮑曼桿菌以及耐碳青霉烯腸桿菌等的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)升高的革蘭陰性細(xì)菌感染等情況下，雖然用大劑量并優(yōu)化給藥，但肺實(shí)變部分組織灌注不足，病變局部難以獲得有效的抗生素濃度。而多粘菌素、阿米卡星和妥布霉素等對(duì)耐藥菌仍敏感的抗生素肺組織穿透性比較差，全身用藥時(shí)毒性反應(yīng)等不良反應(yīng)較多[12]，限制了其臨床應(yīng)用。此外，因病原菌形成的生物膜，導(dǎo)致MIC增加了至少10～25倍[13]，降低了抗生素全身應(yīng)用的療效。由此，抗生素局部使用再次受到重視，并開展了相關(guān)臨床研究。如劉建民等[11-14，17]通過霧化吸入抗生素的方法對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，霧化組臨床治愈率較對(duì)照組高(P<0.05)，治療后肺部感染評(píng)分降低較對(duì)照組明顯，機(jī)械通氣時(shí)間明顯縮短，抗生素使用量減少，并且細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的幾率大大降低。付印強(qiáng)[15]進(jìn)行的抗生素聯(lián)合鹽酸氨溴索霧化吸入治療68例小兒支氣管肺炎研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療有效率較對(duì)照組高，臨床癥狀消失時(shí)間及住院時(shí)間亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Niederman等[16]研究表明，霧化吸入抗生素治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎可以提高肺組織的藥物濃度，降低血清藥物濃度，從而減輕藥物的腎毒性，且能大大減少靜脈使用抗生素的劑量。

3 支氣管肺泡灌洗聯(lián)合抗生素局部注藥治療重癥肺炎

許多呼吸科及重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師在治療多耐藥和泛耐藥細(xì)菌感染的重癥肺炎患者時(shí)，在全身應(yīng)用抗生素的基礎(chǔ)上，經(jīng)驗(yàn)性地通過霧化吸入和(或)纖維支氣管鏡肺泡灌洗加局部注藥等方式治療。如喬亞紅等[18-20]研究顯示，纖支鏡支氣管肺泡灌洗治療重癥肺炎的總有效率高于非灌洗組，住院時(shí)間短于非灌洗組。柏文祥等[21-22]運(yùn)用病例對(duì)照研究方法發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患者經(jīng)纖支鏡灌洗后臨床治療總有效率明顯高于非灌洗組，癥狀體征消失時(shí)間均明顯少于非灌洗組，治療后血?dú)飧纳苾?yōu)于對(duì)照組。有報(bào)告[23]對(duì)2005～2017年公開發(fā)表的纖支鏡支氣管肺泡灌洗聯(lián)合抗生素局部注藥治療重癥肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，共獲得相關(guān)初始文獻(xiàn)1 056篇，經(jīng)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，最終納入32篇。其中中文文獻(xiàn)29篇，英文文獻(xiàn)3篇。觀察組總樣本數(shù)1 168例，對(duì)照組總樣本數(shù)1 132例，結(jié)果表明采用纖支鏡灌洗及局部注藥的觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，而住院時(shí)間及抗生素使用時(shí)間均短于對(duì)照組(P<0.05)。提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用纖支鏡局部灌洗治聯(lián)合抗生素局部注藥的方法治療效果顯著，對(duì)于確診的重癥肺炎患者，應(yīng)盡早采用纖支鏡支氣管肺泡灌洗聯(lián)合抗生素局部注藥治療。該薈萃分析還發(fā)現(xiàn)，對(duì)住院時(shí)間和抗生素使用時(shí)間進(jìn)行Meta分析，各研究之間呈現(xiàn)高度異質(zhì)性。研究表明，相對(duì)于穩(wěn)定期，在發(fā)熱期進(jìn)行灌洗能夠明顯提高治療效果，縮短住院時(shí)間[24]。此外，不按照指南使用抗生素有可能延長(zhǎng)抗生素的使用時(shí)間[25-28]。

4 臨床應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)和問題

支氣管肺泡灌洗聯(lián)合抗生素局部注藥治療重癥肺炎，其優(yōu)點(diǎn)在于：①可直視下操作，能避免常規(guī)吸痰的盲目性所造成的氣道損傷；②可快速清除呼吸道內(nèi)的分泌物、小氣道痰栓及深部不易咳出的膿液，可稀釋痰液，刺激患者咳嗽反射，利于氣管末梢炎性分泌物及時(shí)排出，減少細(xì)菌負(fù)荷；③纖支鏡直視下局部灌藥，靶向性更強(qiáng)，灌洗更充分，能迅速改善肺通氣和換氣功能、提高血氧濃度；④可避免口腔和咽部細(xì)菌污染，從而采集深部分泌物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，為選用抗生素提供依據(jù)；⑤也可用于氣道內(nèi)促炎因子和抗炎因子的監(jiān)測(cè)；⑥局部抗生素灌注治療可有效解決靜脈抗感染治療于病變部位藥物濃度較低的問題，使局部抗生素濃度直接達(dá)到殺菌效果，同時(shí)可避免全身大劑量使用抗感染治療帶來的毒副作用及發(fā)生二重感染。

經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎雖可獲得較好療效，但由于是有創(chuàng)性操作，易給患者帶來輕微的不良反應(yīng)。胡華元等[29]發(fā)現(xiàn)，較之對(duì)照組，觀察組部分患者出現(xiàn)了竇性心動(dòng)過速、血氧飽和度下降等不良反應(yīng)，可能與“外源刺激”有關(guān)。陳太平[30]的觀察也表明，較之傳統(tǒng)的常規(guī)治療，肺泡灌洗更易導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)做到以下幾點(diǎn)：①灌洗前要綜合考慮患者的具體情況，嚴(yán)格把握灌洗適應(yīng)證；②操作時(shí)動(dòng)作要熟練、輕柔，避免引起出血或其他并發(fā)癥；③沖洗液溫度控制在37℃，每次灌洗量宜少不宜多，總量不超過200 mL，且肺部留存量不宜超過灌洗總量的25%，否則易發(fā)生肺水腫；④操作過程中出現(xiàn)竇性心動(dòng)過速應(yīng)暫停操作，并給予吸氧緩解；⑤血氧不穩(wěn)定者，操作前應(yīng)做好機(jī)械通氣準(zhǔn)備；⑥操作過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖、血壓、心率及血氧飽和度；⑦灌洗速度應(yīng)均勻緩慢，及時(shí)抽吸，避免灌洗液溢入正常肺段，造成炎癥擴(kuò)散。

5 展望和建議

纖支鏡支氣管肺泡灌洗術(shù)優(yōu)點(diǎn)顯著，在評(píng)估患者體質(zhì)適宜于進(jìn)行該技術(shù)操作的前提下，一旦確診為重癥肺炎應(yīng)及早施行，以提高治療的總有效率，縮短患者住院時(shí)間和抗生素使用時(shí)間等，同時(shí)可避免全身用藥的不良反應(yīng)和二重感染。然而，纖支鏡支氣管肺泡灌洗技術(shù)的臨床應(yīng)用國(guó)外報(bào)道不多，推測(cè)可能與其對(duì)抗生素局部應(yīng)用的慎重態(tài)度有關(guān)。國(guó)內(nèi)報(bào)道雖然較多，但文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，治療效果評(píng)價(jià)指標(biāo)和體系不規(guī)范不統(tǒng)一，臨床中病例分組能真正符合RCT原則的研究比較少。此外，用于局部灌注治療的抗生素品種類別較多，缺乏相應(yīng)的用藥規(guī)范，特別是極少考慮藥物的pH值等理化性狀對(duì)氣道的影響，這些都有待于進(jìn)一步的研究和完善。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Fagon JY,Chastre J,Wolff M,et al. Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia. A randomized trial[J]. Ann Intern Med,2000,132(8):621-630.

[2] Selingman R,Ramos-Lima LF,Oliveira Vdo A,et al. Risk factors for infection with multidrug-resistant bacteria in non-ventilated patients with hospital-acquired pneumonia [J]. Bras Pneumol,2013,39(3):339-348.

[3] De Pascale G,Bello G,Tumbarello M,et al. Severe pneumonia in intensive care: cause,diagnosis,treatment and management:a review of the literature [J]. Curr Opin Pulm Med,2012,18(3):213-221.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2016,39(4):253-279.

[5] Kalil AC, Metersky ML,Klompas M, et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society[J]. Clini Infect Dis,2016,63(5):e61-e111.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì). 肺部感染性疾病支氣管肺泡灌洗病原檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)(2017年版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2017,40(8):578-583.

[7] 瞿介明,劉 崠,張 靜.下呼吸道抗菌藥物局部用藥的現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2017,40(8):564-568.

[8] Fiel SB. Aerosolized antibiotics in eystic fibrosis: an update[J]. Expert Rev Respir Med,2014,8(3):305-314.

[9] Rios FC,Luna CM,Maskin B,et al. Ventilator-associated pneumonia due to colistin susceptible-only microorganisms[J]. Eur Respir J, 2007,30(2):307-313.

[10] Gil-Perotin S,Ramirez P,Marti V,et al. Implicationgs of endotracheal tube biofilm in ventilator-associated pneumonia response: a state of concept [J]. Crit Care,2012,16(3):R93.

[11] 劉建民,郭奕芬.霧化吸入妥布霉素聯(lián)合靜脈使用抗生素治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的療效[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)(江西),2015,16(9):20-21.

[12] 孟凡亮,劉 楓.霧化吸入抗生素治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的現(xiàn)狀[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2013,12(6):636-639.

[13] 李 虎.霧化吸入阿米卡星藥代動(dòng)力學(xué)及對(duì)G-桿菌所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療作用[D].上海:復(fù)旦大學(xué),2012.

[14] Palmer LB,Smaldone GC,Chen JJ, et al. Aerosolized antibiotics and ventilator-associated tracheobronchitis in the intensive care unit[J]. Crit Care Med,2008,36(7):2008-2013.

[15] 付印強(qiáng).抗生素聯(lián)合鹽酸氨溴索霧化吸入治療小兒支氣管肺炎68例臨床觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2010,17(21):80-81.

[16] Niederman MS,Chastre J,Corkery K, et al.BAY41-6551 achieves bactericidal tracheal aspirate amikacin concentration in mechanically ventilated patients with Gram-negative pneumonia[J]. Intensive Care Med,2012,38(2):163-271.

[17] Hamer DH. Treatment of nosocomial pneumonia and tracheobronchitis caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa with aerosolized colistin [J]. Am J Respir Crit Care Med,2000,162(1):328-330.

[18] 喬亞紅.床旁纖維支氣管鏡灌洗治療危重癥肺部感染的療效及風(fēng)險(xiǎn)分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊,2014,41(18):93-95.

[19] 黃有環(huán),王瑞光,李志良.肺泡灌洗對(duì)急性重癥肺炎合并呼吸衰竭患者的治療效果[J].安徽醫(yī)學(xué),2017,38(4):463-465.

[20] 叢 珊,白 東,張艷芹,等.纖維支氣管鏡肺泡灌洗并局部抗生素治療小兒重癥肺炎臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)師雜志,2015,17(1):78-80.

[21] 柏文祥.重癥肺部感染經(jīng)纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗治療臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2013,8(33):41-42.

[22] 崔 巖,高 燕.支氣管肺泡灌洗治療老年重癥肺炎合并呼吸衰竭的臨床療效[J].臨床肺科雜志,2013,18(5):832-833.

[23] 劉 波,陳欄心. 纖維支氣管鏡下支氣管肺泡灌洗聯(lián)合局部注藥治療重癥肺炎的Meta分析[J].廣西醫(yī)學(xué),2018,40(3):314-318.

[24] 杜 丹.重癥支原體肺炎纖支鏡灌洗療效分析及不同時(shí)期灌洗療治療效觀察[D].重慶:重慶醫(yī)科大學(xué),2014.

[25] Menéndez R,Torres A,Reyes S,et al. Initial management of pneumonia and sepsis: factors associated with improved outcome [J].Eur respir J,2012,39(1):156-162.

[26] Metersky ML,Waterer G,Nsa W,et al. Predictors of in-hospital vs postdischarge mortality in pneumonia [J]. Chest,2012,142(2):476-481.

[27] 黃勤英.纖維支氣管鏡灌洗治療昏迷合并重癥肺部感染65例療效觀察[J].貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,36(3):37-39.

[28] 劉武勝,李如梅,宋志峰,等.重癥肺炎患者肺泡灌洗液的炎癥因子動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)及臨床意義[J].臨床肺科雜志,2016, 21(5):831-834.

[29] 胡華元,陳靜波,陳 濤.重癥肺炎經(jīng)纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗治療臨床研究[J].臨床醫(yī)學(xué)工程,2013,20(11):1371-1372.

[30] 陳大平.經(jīng)纖維支氣管鏡吸痰聯(lián)合肺泡灌洗在重癥肺部感染治療中的臨床作用[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2011,21(16):3355-3356.