灼口綜合征發(fā)病的神經(jīng)與精神心理因素研究進(jìn)展

張 義 綜述 賈 靜 審校

灼口綜合征 ( burning mouth syndrome, BMS)是以自覺口腔黏膜刺痛及灼燒感為特征，常不伴有明顯的口腔黏膜損害及臨床體征的一種疾病[1]，主要發(fā)生在舌前2/3區(qū)域，也可涉及唇、牙齦等部位[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，其患病率為0.7%～5%，且主要發(fā)生在27～87歲的人群中，平均發(fā)病年齡為61歲[3]，BMS在30歲以下的人群中較為罕見[4]；女性患病率約為男性的2.5～7倍[5]，多達(dá)90%的女性患者處于圍絕經(jīng)期，癥狀出現(xiàn)在絕經(jīng)前3年到絕經(jīng)后12年[3]。BMS的病因較為復(fù)雜，涉及神經(jīng)、精神、代謝、營養(yǎng)、內(nèi)分泌、局部刺激等多重因素。近來研究者著重于BMS的神經(jīng)病理學(xué)和精神心理學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究。筆者回顧相關(guān)文獻(xiàn)，對BMS發(fā)病的神經(jīng)及精神相關(guān)的因素進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)因素

1.1 周圍神經(jīng)系統(tǒng) 有研究表明，BMS的發(fā)病可能與周圍小神經(jīng)纖維的密度及疼痛因子表達(dá)的變化相關(guān)。Penza等[6]對51例BMS患者進(jìn)行舌組織活檢，發(fā)現(xiàn)與健康受試者相比，BMS患者的上皮神經(jīng)密度顯著降低，認(rèn)為BMS可能與上皮神經(jīng)密度改變有關(guān)。與此同時(shí)，Puhakka等[7]用顯微鏡分析比較BMS患者和健康人舌前1/3黏膜上皮神經(jīng)密度，發(fā)現(xiàn)BMS患者上皮內(nèi)神經(jīng)與上皮長度的比值及上皮內(nèi)神經(jīng)與上皮面積的比值均較健康人降低。此外，BMS患者舌神經(jīng)纖維疼痛因子的表達(dá)也發(fā)生顯著變化。研究發(fā)現(xiàn)BMS患者出現(xiàn)三叉神經(jīng)小神經(jīng)纖維病變,舌黏膜上皮神經(jīng)纖維辣椒素受體(TRPV1)、神經(jīng)生長因子(NGF)[8]及ATP受體P2X3[9]的表達(dá)升高。Liu 等[10]在大鼠舌黏膜下注射弗氏完全佐劑建立舌痛模型, 應(yīng)用免疫熒光等技術(shù)發(fā)現(xiàn)大鼠三叉神經(jīng)脊束核尾側(cè)亞核及上頸段脊髓中細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)表達(dá)增強(qiáng)，認(rèn)為mGluR5-ERK 信號通路參與舌痛相關(guān)的機(jī)械痛敏和熱痛敏。

除此之外，有學(xué)者認(rèn)為BMS可能與味覺傳導(dǎo)相關(guān)的改變有關(guān)。Nasri-Heir等[11]對受試者進(jìn)行電閾值評估后發(fā)現(xiàn)BMS患者電味覺刺痛閾值比上升，認(rèn)為BMS是一種涉及鼓索功能障礙的神經(jīng)退行性病變過程，這與Grémeau-Richard等[12]研究中BMS患者味覺和溫度覺閾值下降的結(jié)果相一致。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Boucher等[13]通過對鼓索神經(jīng)切斷大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，味覺系統(tǒng)障礙影響三叉神經(jīng)傷害刺激的傳遞。此外，Koszewicz等[14]對33例BMS患者、20例帕金森(Parkinson’s disease，PD)患者及30名健康人進(jìn)行自主神經(jīng)檢測，發(fā)現(xiàn)BMS組和PD組平均值心率變異性(HRV)和呼氣吸氣比(E/I)顯著降低，足部交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)顯著延長，自主神經(jīng)問卷得分顯著高。這說明BMS出現(xiàn)與帕金森疾病相似的交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

以上研究表明，BMS的發(fā)病與周圍神經(jīng)的改變相關(guān)，如舌部神經(jīng)纖維密度的降低、舌感覺傳導(dǎo)相關(guān)神經(jīng)末梢疼痛相關(guān)因子表達(dá)的上升、舌味覺異常等，這些改變在一定程度上促進(jìn)了BMS的發(fā)生和加重。

1.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng) BMS的發(fā)生發(fā)展與多巴胺系統(tǒng)功能的改變相關(guān)。多巴胺系統(tǒng)在慢性疼痛的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)中起重要作用[15]，基底核尤其黑質(zhì)紋狀體通路對疼痛調(diào)控的功能障礙與BMS的發(fā)病密切相關(guān)[16]。早期研究中，J??skel?inen等[17]發(fā)現(xiàn)BMS患者眨眼反射存在異常，認(rèn)為BMS是一種神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。一些退行性疾病，如帕金森病，黑質(zhì)紋狀體突觸前和突觸神經(jīng)沖動(dòng)分析障礙會(huì)導(dǎo)致中樞系統(tǒng)對疼痛調(diào)控異常，出現(xiàn)典型疼痛癥狀[18]。Mendak等[19]對BMS患者、帕金森患者和對照患者進(jìn)行三叉神經(jīng)誘發(fā)電位(TSEP)、腦干誘發(fā)電位(BAEP)、和瞬目反射(BR)檢查發(fā)現(xiàn)，BMS患者發(fā)病與其他神經(jīng)退行性疾病類似，存在黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元障礙。PET和MRI成像顯示BMS患者殼核18F-氟多巴吸收減少，11C-雷氯必利吸收增加，多巴胺受體D1與D2比值下降，表明內(nèi)源性多巴胺水平降低[20]。

2 精神心理因素

BMS是一種多因素介導(dǎo)的疾病。BMS多伴發(fā)精神心理癥狀，如抑郁、焦慮、失眠、憂郁等。臨床上對BMS患者精神心理狀態(tài)的評估方法不一，常用方法包括漢密頓抑郁量表(HRSD)、狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表 (STAI)、醫(yī)院抑郁焦慮量表、匹斯堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)等。

Amenábar等[21]研究發(fā)現(xiàn)BMS患者的貝克焦慮量表得分、唾液皮質(zhì)醇水平高于對照組且焦慮水平、唾液皮質(zhì)醇水平與BMS的發(fā)病呈正相關(guān)。de Souza等[22]通過視覺模擬量表(VAS)、HRSD等對受試者的燒灼痛程度和心理狀況進(jìn)行評估后發(fā)現(xiàn)與對照組相比BMS患者的抑郁水平明顯升高，且BMS患者過去、當(dāng)前的抑郁癥狀出現(xiàn)較為頻繁，表明BMS的發(fā)病與患者抑郁等特殊的精神心理狀態(tài)有關(guān)。為了探討疼痛、抑郁和焦慮之間的相互關(guān)系，Schiavone等[23]對BMS患者和健康對照人群進(jìn)行體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和精神評估，發(fā)現(xiàn)疼痛可能是抑郁癥狀的軀體表現(xiàn)，抑郁癥狀會(huì)導(dǎo)致疼痛的出現(xiàn)，且抑郁受焦慮的影響。除抑郁、焦慮會(huì)對BMS產(chǎn)生作用外，睡眠質(zhì)量下降也會(huì)對BMS的發(fā)病產(chǎn)生影響。Lopez-Jornet等[24]用匹斯堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)、愛普沃斯嗜睡量表 (EES)評估受試者的睡眠質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)BMS患者睡眠質(zhì)量明顯下降。此外，Tokura等[25]用氣質(zhì)與個(gè)性清單(TCI)對受試者個(gè)性特征評估，發(fā)現(xiàn)BMS患者自我導(dǎo)向性得分顯著降低，避害特征得分顯著增加，患者獵奇得分顯著降低。Marino等[26]通過多倫多述情障礙量表(TAS)評估受試者的述情障礙，發(fā)現(xiàn)BMS患者述情障礙得分比正常組高，認(rèn)為述情障礙在BMS的多因素發(fā)病中起促進(jìn)作用。

此外，BMS患者也出現(xiàn)精神心理變化相關(guān)的中樞系統(tǒng)方面的改變。Khan等[27]用像素形態(tài)分析方法(VBM)、彌散張量成像(DTI)、靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)(rsfMRI)分別對9例絕經(jīng)前后女性BMS患者和9名健康對照女性大腦灰質(zhì)體積(GMT)、大腦白質(zhì)部分各向異性(FA)、功能性連接進(jìn)行研究。分析發(fā)現(xiàn)BMS患者海馬區(qū)GMV白質(zhì)體積增加，F(xiàn)A降低, 內(nèi)側(cè)前額葉GMV降低,下午(疼痛燒灼感較重)與早晨(疼痛燒灼感較輕)相比內(nèi)側(cè)額葉和前扣帶回、枕葉皮質(zhì)、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層、兩側(cè)的海馬/杏仁核的功能連通性增加，與對照組相比BMS患者內(nèi)側(cè)前額葉和海馬的連通性增加。內(nèi)側(cè)前額葉和海馬的連通性及燒灼感程度與貝克抑郁量表評分的相關(guān)性說明抑郁和焦慮能解釋BMS患者疼痛相關(guān)的大腦功能損傷。這種異常的結(jié)構(gòu)和功能改變表明內(nèi)側(cè)前額葉和海馬參與BMS患者情緒和抑郁癥狀的調(diào)節(jié)。

由于BMS病因復(fù)雜，且診斷治療方法不統(tǒng)一，其基礎(chǔ)機(jī)制研究及臨床診治面臨極大的挑戰(zhàn)。近年來，人們在BMS的神經(jīng)因素及精神心理因素方面的研究中取得了顯著進(jìn)展?？谇还ぷ髡咴谂R床接診中可從神經(jīng)和精神心理因素等方面對BMS進(jìn)行個(gè)體化診療。

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