血紅素氧合酶1與腎缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

王 濤 綜述 王群鎖 審校

綜述

血紅素氧合酶1與腎缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

王 濤 綜述 王群鎖 審校

血紅素氧合酶；腎臟；缺血再灌注損傷

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是一種高致死率和致殘率的常見(jiàn)疾病，臨床缺乏有效的鑒別和干預(yù)手段。大部分的急性腎損傷病例并非是由原發(fā)性的腎臟疾病引起，而是由于脫水、手術(shù)或者敗血癥等全身性疾病導(dǎo)致腎臟灌注不足。如果腎臟灌注得不到及時(shí)恢復(fù)，腎臟就會(huì)發(fā)生缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)，導(dǎo)致急性腎小管壞死和急性腎損傷。血紅素氧合酶(heme oxygenase，HO)最早于20世紀(jì)60年代末在肝臟微粒體中被分離出來(lái)，是血紅素降解轉(zhuǎn)化為膽綠素的限速酶。多項(xiàng)研究顯示HO-1在腎缺血再灌注損傷中被大量誘導(dǎo)，是一種能減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)的保護(hù)性應(yīng)答，具有潛在的抗氧化、抗炎及抗凋亡活性。筆者將HO-1與腎臟缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展綜述如下。

1 HO-1的生物學(xué)特征及功能

HO是微粒體的細(xì)胞保護(hù)酶，可被損傷和細(xì)胞應(yīng)激等誘導(dǎo)應(yīng)答。目前已知的血紅素氧合酶有三種，HO-1、HO-2和HO-3，HO-1是最典型的誘導(dǎo)型酶。人類(lèi)HO-1基因長(zhǎng)度為13 kb，定位于染色體22q12，該基因編碼一個(gè)288個(gè)氨基酸組成的單體，分子量為32 kDa。翻譯后修飾能夠影響HO-1的大小及功能[1]。HO-1可被多種細(xì)胞應(yīng)激因子誘導(dǎo)表達(dá)，游離血紅素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是HO-1誘導(dǎo)的重要病理學(xué)機(jī)制之一。另外，重金屬、內(nèi)毒素、紫外線照射、前列腺素類(lèi)、過(guò)氧化氫、特定的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和其他的刺激都能誘導(dǎo)腎臟內(nèi)HO-1生成[2]。HO-1能夠催化血紅素生成膽綠素、Fe2+和CO，膽綠素在膽綠素還原酶的作用下生成膽紅素。Fe2+參與機(jī)體鐵蛋白合成；含鐵蛋白能夠吸收鐵離子，防止鐵離子誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激；膽綠素和膽紅素能夠清除氧自由基，防止脂質(zhì)過(guò)氧化；CO能夠擴(kuò)張血管并抑制炎性因子的表達(dá)[3]。

2 HO-1在腎臟中的表達(dá)與功能

健康腎臟中HO的活性主要為組成型HO-2的活性，HO-2廣泛表達(dá)于入球小動(dòng)脈、髓襻升支、末端卷曲及集合管中。HO-1僅在近端和遠(yuǎn)端小管、亨勒袢及髓質(zhì)集合小管內(nèi)有極微量的表達(dá)。HO的活性改變能夠調(diào)控腎臟的血流動(dòng)力學(xué)，在腎動(dòng)脈內(nèi)直接注射HO活性抑制藥能夠顯著減少腎小球?yàn)V過(guò)率、腎血流及腎臟NO的產(chǎn)生，CO釋放分子可以逆轉(zhuǎn)上述影響。另外，腎血管中的CO能夠減輕不同激動(dòng)藥對(duì)腎血管的收縮作用，當(dāng)腎NO生成受到抑制時(shí)，作為代償機(jī)制，腎臟CO的生成顯著增加。因此可以說(shuō)，健康腎臟的腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流至少部分受到HO的基礎(chǔ)活性和CO的血管舒張作用的影響，后者更依賴(lài)于腎臟NO的生成。另外，HO活性能夠促進(jìn)亨勒袢內(nèi)的鈉和水的吸收[4]。

腎移植、腎臟疾病等損傷應(yīng)激中HO-1在腎小管、腎小球、腎間質(zhì)及腎單核巨噬細(xì)胞中大量表達(dá)，在AKI動(dòng)物模型中，HO-1主要是在近端小管內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)，糖尿病模型中HO-1在腎小球細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，而在急性腎移植排斥反應(yīng)中HO-1在浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞中表達(dá)。蛋白尿性腎病中HO-1表達(dá)上調(diào)更傾向于在腎小管而非腎小球細(xì)胞，可能與這些細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性和反應(yīng)性不同有關(guān)。蛋白尿狀態(tài)下HO-1在腎小管內(nèi)皮細(xì)胞被誘導(dǎo)表達(dá)，并不能簡(jiǎn)單地歸于增加近端腎小管對(duì)白蛋白的運(yùn)輸，這種表達(dá)更多的反映了與腎小球疾病、炎性反應(yīng)、氧化劑或其他泌尿系問(wèn)題同步發(fā)生的腎小管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[5]。

3 HO-1在急性腎缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用

小鼠雙側(cè)腎動(dòng)脈缺血30 min后再灌注能顯著提高腎臟血紅素含量并誘導(dǎo)HO-1表達(dá)[6]。單側(cè)腎切除大鼠模型中血紅素含量增加HO-1被誘導(dǎo)表達(dá)。大鼠經(jīng)HO抑制藥Snpp處理后，腎臟血紅素水平增加，出現(xiàn)腎功能損傷及大范圍的腎小管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[7]。在腎IRI導(dǎo)致的氧化應(yīng)激能夠上調(diào)NF-κB及MCP-1水平，這些信號(hào)分子能夠募集單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞至缺血部位[8]。與野生小鼠相比，HO-1缺失小鼠雙側(cè)腎缺血10 min后，表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腎功能損害，及更高水平的MCP-1和NF-κB[9]。在腎臟IRI過(guò)程中的小鼠靜脈中含有過(guò)表達(dá)HO-1的骨髓衍生巨噬細(xì)胞聚集至損傷腎臟。Cheng等[10]最新的研究顯示脂連素通過(guò)PPARγ通路及環(huán)加氧酶2上調(diào)HO-1表達(dá)保護(hù)IRI誘導(dǎo)的腎損傷。最近Hull等[11]發(fā)現(xiàn)HO-1缺失小鼠與野生小鼠相比，對(duì)雙側(cè)腎缺血10 min更為敏感，當(dāng)這些小鼠雙側(cè)腎IRI達(dá)到25 min時(shí)，他們表現(xiàn)出更多數(shù)量的腎管型、持續(xù)性的近端小管刷狀緣缺失、膠原沉積增加及纖維化。以上研究證實(shí)了HO-1在腎臟IRI中的重要保護(hù)作用。

4 HO-1在腎臟缺血再灌注損傷中的保護(hù)機(jī)制

腎臟IRI中HO-1的誘導(dǎo)所產(chǎn)生的腎臟保護(hù)機(jī)制復(fù)雜，HO-1的表達(dá)和激活不僅能夠去除潛在的細(xì)胞刺激原，并且產(chǎn)生生物活性代謝產(chǎn)物。研究顯示，IRI誘導(dǎo)的HO-1激活使得CO釋放分子(CORM)數(shù)量增加，CORM作為體內(nèi)CO的供體，持續(xù)釋放CO，后者是HO-1誘導(dǎo)后腎臟保護(hù)作用的關(guān)鍵因素。

4.1 對(duì)腎血流和微循環(huán)的影響 抑制健康腎臟中HO-2和HO-1的活性能夠?qū)е滤栀|(zhì)血流減少，證實(shí)了HO-1在生理狀態(tài)下對(duì)髓質(zhì)血流再灌注的影響。血紅素預(yù)處理供體大鼠誘導(dǎo)HO-1表達(dá)，在隨后的移植中顯示腎臟功能更持久，腎內(nèi)血管直徑和毛細(xì)血管血流量均有增加，目前認(rèn)為是CO通過(guò)它潛在的血管收縮和抑制血小板聚集功能所起到的改善循環(huán)的作用[12]。顯微穿刺術(shù)的研究顯示，SnMP誘導(dǎo)的HO-1表達(dá)抑制了腎小管球間反饋誘導(dǎo)的入球小動(dòng)脈收縮。給予CORM或外源性的膽綠素也可以得到相同的效果，說(shuō)明血紅素代謝物介導(dǎo)了這個(gè)反應(yīng)[13]。在大鼠移植過(guò)程中聯(lián)合吸入CO及注射膽紅素，能夠共同提高移植體的存活率和腎小球?yàn)V過(guò)率及加快血流速度。

4.2 HO-1對(duì)細(xì)胞凋亡和存活的影響 HO-1對(duì)細(xì)胞有保護(hù)作用，同時(shí)HO-1能夠減少細(xì)胞的凋亡和壞死。有研究顯示CO在生理學(xué)濃度時(shí)是一種抗凋亡信號(hào)。體外研究顯示HO-1能夠誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制藥P21促進(jìn)腎小管內(nèi)皮細(xì)胞的存活[14]。

4.3 自噬反應(yīng) 自噬是一種胞內(nèi)降解系統(tǒng)，是細(xì)胞利用溶酶體酶，降解自身受損細(xì)胞器和異常蛋白等大分子物質(zhì)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的真核細(xì)胞特有的生命現(xiàn)象。失調(diào)的，延長(zhǎng)的和不完全的自噬會(huì)導(dǎo)致有害的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)聚集，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。自噬在急性腎損傷中是一種保護(hù)機(jī)制。HO-1的誘導(dǎo)能夠促進(jìn)自噬及細(xì)胞存活。最近的研究顯示，在腎IRI的動(dòng)物模型中自噬現(xiàn)象被誘導(dǎo)，自噬相關(guān)基因表達(dá)升高。氧化應(yīng)激能夠觸發(fā)自噬，導(dǎo)致細(xì)胞生存或死亡，HO-1通過(guò)氧化應(yīng)激應(yīng)答來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬[15,16]。

4.4 免疫調(diào)節(jié) 由IRI損傷引起的炎性反應(yīng)加劇了AKI的嚴(yán)重程度、恢復(fù)不全及提高了發(fā)展成為慢性腎疾病的概率。原發(fā)免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等是對(duì)急性損傷最主要的應(yīng)答者，HO-1在這些細(xì)胞中起到非常重要的免疫調(diào)節(jié)作用。在球HO-1敲除小鼠和HO-1缺失的人群中均表現(xiàn)出白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞吞噬作用、肝脾腫大及伴隨炎細(xì)胞浸潤(rùn)的腎小管間質(zhì)性損傷和纖維化。球HO-1缺失小鼠還表現(xiàn)出MCP-1水平增高[17]。巨噬細(xì)胞表達(dá)HO-1，具有抗炎傾向，分泌IL-10等抗炎因子并表達(dá)對(duì)AKI后組織恢復(fù)極為重要的修復(fù)基因。IL-10表達(dá)的有益作用依賴(lài)于HO-1的活性和表達(dá)。IRI之后，巨噬細(xì)胞聚集在HO-1缺失小鼠的損傷腎內(nèi)，高表達(dá)致炎因子IL-6, 低表達(dá)抗炎因子IL-10。這些研究進(jìn)一步說(shuō)明了HO-1通過(guò)免疫調(diào)節(jié)對(duì)腎臟IRI的保護(hù)作用。HO-1還能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的遷移能力。HO-1缺失小鼠在AKI中能夠增加巨噬細(xì)胞在損傷腎中的聚集，HO-1的缺失能夠促進(jìn)骨髓系細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞)從損傷腎流出到外周淋巴系統(tǒng)，推測(cè)是為了抗原呈遞和加強(qiáng)免疫應(yīng)答[18]。腎臟發(fā)生IRI之后骨髓細(xì)胞內(nèi)HO-1表達(dá)的誘導(dǎo)能夠激活減輕免疫應(yīng)答的反應(yīng)途徑?？乖蔬f細(xì)胞內(nèi)HO-1的表達(dá)能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，促進(jìn)AKI后腎臟恢復(fù)。另外，HO-1的反應(yīng)產(chǎn)物也能調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，CO也能抑制樹(shù)突細(xì)胞的遷移，通過(guò)下調(diào)IL-2抑制T細(xì)胞增殖。這些研究提示了在腎臟IRI后HO-1的免疫調(diào)節(jié)作用[19]。

4.5 氧化應(yīng)激 腎IRI的發(fā)病機(jī)制中，氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠?qū)е录?xì)胞內(nèi)血紅蛋白失穩(wěn)定、器官損傷及細(xì)胞死亡。多個(gè)腎臟IRI動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，氧化應(yīng)激能夠誘導(dǎo)HO-1，這種誘導(dǎo)能夠起到腎臟保護(hù)功能。HO-1誘導(dǎo)對(duì)抗氧化應(yīng)激造成損傷的保護(hù)性機(jī)制主要有兩個(gè)方面：第一是HO-1的誘導(dǎo)能夠催化血紅素的降解。血紅素是一種潛在的促氧化劑和毒性刺激，能夠加強(qiáng)腎損傷動(dòng)物模型中氧化應(yīng)激的作用，血紅素能夠刺激腎小管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)氧化氫的生成，而且通過(guò)氫和過(guò)氧化物脂質(zhì)的相互作用形成血紅素的促炎性反應(yīng)形式加強(qiáng)氧化應(yīng)激。第二是HO-1激活后能夠產(chǎn)生抗氧化和抗凋亡的代謝產(chǎn)物。膽紅素和膽綠素能夠排除亞硝酸鹽等自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化從而減輕氧化應(yīng)激，另外在膽綠素轉(zhuǎn)化為膽紅素時(shí)能夠吸收過(guò)氧化氫減輕氧化應(yīng)激，膽紅素能夠抑制NADPH氧化酶的活性，減少氧自由基的產(chǎn)生。另一個(gè)HO-1反應(yīng)的產(chǎn)物是CO，一個(gè)強(qiáng)效的抗凋亡和抗炎分子。CO都能夠削弱體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[20]。另外HO-1的誘導(dǎo)能夠提高Ft的水平，后者也具有抗炎效果。

5 HO-1作為腎IRI治療靶點(diǎn)的研究新進(jìn)展

5.1 鼠和人HO-1的區(qū)別 目前HO-1缺失小鼠模型為探討HO-1在腎IRI中的保護(hù)作用提供了非常有利的工具，也有一些研究顯示在這些轉(zhuǎn)基因小鼠模型中得到的一些結(jié)論與HO-1缺失人群一致。但將HO-1作為腎臟IRI潛在的治療靶點(diǎn)還是存在很多限制。目前出現(xiàn)的新型動(dòng)物模型克服了原有模型的限制，例如， Cre-Lox特殊位點(diǎn)重組酶技術(shù)動(dòng)物模型可以在腎近端小管細(xì)胞或髓系細(xì)胞內(nèi)缺失或過(guò)表達(dá)HO-1，該技術(shù)能夠更深入地分析HO-1與AKI中細(xì)胞損傷、炎性反應(yīng)和修復(fù)的關(guān)系；“人類(lèi)化”轉(zhuǎn)基因小鼠的產(chǎn)生，即在小鼠HO-1敲除背景上在調(diào)控區(qū)增加了人類(lèi)HO-1的基因，這種模型可以作為一種重要的工具研究人類(lèi)HO-1基因體內(nèi)調(diào)節(jié)及篩選以HO-1為靶點(diǎn)的AKI治療藥物的篩選[21]。

5.2 HO-1和Micro-RNA MiRNAs是一種非編碼RNA分子，參與基因沉默和基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)。在很多腎臟疾病中MiRNAs都起到很關(guān)鍵的作用。MiRNAs調(diào)節(jié)腎近端小管細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞中HO-1的基因表達(dá)，HO-1的表達(dá)也反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)MiRNAs，這種互相影響和調(diào)節(jié)提供了進(jìn)一步研究急性腎損傷等腎臟疾病作用機(jī)制和治療靶點(diǎn)的創(chuàng)新性平臺(tái)[22]。

5.3 HO-1的基因多態(tài)性 研究顯示在HO-1基因的5’端區(qū)域存在基因多態(tài)性，包含一個(gè)(GT)n二核苷酸長(zhǎng)度的多態(tài)性和2個(gè)單核苷酸的多態(tài)性G(-1135)A和T(-413)A。其中(GT)n二核苷酸多態(tài)性的研究較多，較短的(GT)n(n<27)與更多的HO-1表達(dá)和保護(hù)作用有關(guān)。最新的研究顯示，較長(zhǎng)的(GT)n能夠增加心臟外科手術(shù)后患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)，但關(guān)于HO-1基因多態(tài)性與腎臟保護(hù)作用的關(guān)系還需要更深入的研究[23]。

5.4 離子和急性腎損傷 離子為人體所必需，但它同時(shí)能夠參與氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基造成的有害反應(yīng)。研究顯示腎近端小管重鏈鐵蛋白(FtH)缺失可以提高小鼠腎臟中HO-1的表達(dá)，加重腎功能損傷及形態(tài)學(xué)改變。這些研究提示FtH與HO-1誘導(dǎo)的共表達(dá)能夠安全的吸收血紅素降解釋放的離子，阻止他們參與還原反應(yīng)。臨床研究證實(shí)了這個(gè)結(jié)論[24,25]。FtH可能會(huì)成為治療AKI中離子吸收的新靶點(diǎn)。

5.5 HO-1作為急性腎損傷的標(biāo)志物 依賴(lài)于傳統(tǒng)的血清尿素氮、血清尿肌酐和尿量來(lái)診斷AKI已經(jīng)成為早期診斷和干預(yù)治療AKI的極大障礙。最近的研究更多關(guān)注更典型的標(biāo)志物。Zager等[26]發(fā)現(xiàn)在腎臟IRI模型中的HO-1酶被誘導(dǎo)且血漿和尿中的水平升高，且有10個(gè)AKI患者血漿和尿液中的HO-1水平遠(yuǎn)高于正常人或慢性腎疾病患者。其他的研究也證實(shí)了HO-1可以作為AKI的標(biāo)志物。有研究顯示尿液中HO-1水平的增加要早于蛋白尿并與腎小球?yàn)V過(guò)率負(fù)相關(guān)。除了血肌酐、尿量和蛋白尿之外，HO-1也可以作為一個(gè)非常及時(shí)的補(bǔ)充診斷AKI的標(biāo)志物。但是HO-1要作為典型的AKI的標(biāo)志物還需要解決兩個(gè)問(wèn)題：(1)是觀察的血漿和尿液中的HO-1是定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，這個(gè)定位就會(huì)引發(fā)疑問(wèn)：到底血漿和尿液中的HO-1僅僅是細(xì)胞損傷胞內(nèi)蛋白釋放還是它包含著更積極的細(xì)胞分泌途徑？(2)血漿和尿液中免疫反應(yīng)性的HO-1表現(xiàn)為一個(gè)16 kDa的蛋白，更像是兩個(gè)大小相等的環(huán)斷裂[27]。這種斷裂的功能和機(jī)制還需要更深入的研究。

過(guò)去幾十年的研究證實(shí)，HO-1在腎臟IRI中有十分重要的保護(hù)作用。HO-1在腎臟IRI中被誘導(dǎo)表達(dá)，降低或缺失HO-1的表達(dá)會(huì)加重腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷，提高HO-1的表達(dá)則有保護(hù)作用。HO-1的腎臟保護(hù)機(jī)制多樣，包括腎血流改變、免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、自噬等。最新的動(dòng)物模型為研究HO-1在腎臟IRI中的作用提供了有力的工具；血漿和尿液中的HO-1水平可以作為臨床診斷AKI的潛在標(biāo)志物，HO-1啟動(dòng)子的基因多態(tài)性與它的腎臟保護(hù)作用有關(guān)等，因此，HO-1酶系統(tǒng)臨床上可以作為治療急性腎損傷，尤其是腎臟IRI的潛在重要靶點(diǎn)。

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(2017--12-10收稿 2018-01-23修回)

王 濤，碩士，主治醫(yī)師。

100027,武警北京總隊(duì)醫(yī)院外一科

王群鎖，E-mail:taow-1979@163.com

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