從新分類標準指南談痛風的治療進展

趙綿松

專家論壇

從新分類標準指南談痛風的治療進展

趙綿松

風濕免疫；痛風；分類標準；高尿酸血癥；尿酸鈉晶體

痛風是一種慢性晶體性關(guān)節(jié)炎，其生理基礎(chǔ)為血尿酸水平升高。痛風和高尿酸血癥不僅造成關(guān)節(jié)受損，累及腎臟，而且還與多種心腦血管疾病密切相關(guān)。對于痛風的診斷，雖然具有明確的診斷金標準——尿酸鈉(monosodium urate，MSU)晶體陽性，但由于關(guān)節(jié)穿刺(特別是小關(guān)節(jié))、標本制備及偏振光顯微鏡應(yīng)用的難度較高，大部分情況下(特別是基層醫(yī)院和非風濕科)還是依賴分類標準進行痛風的臨床診斷。曾經(jīng)應(yīng)用最廣泛的是1977年美國風濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)的分類標準[1]。然而，隨著時代的變遷，痛風(1977)分類標準已不能適應(yīng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展的需求。2015美國風濕病學(xué)會(ACR)及歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)成立國際痛風協(xié)作組，研究制定出了新的痛風分類標準[2]。2016年，我國在國際注冊了最新的共計12條的中國指南[3]。筆者結(jié)合最新的我國痛風指南系統(tǒng)性地回顧有關(guān)痛風的歷史、基礎(chǔ)研究及診斷與治療進展。

1 痛風簡史

痛風一詞最早出現(xiàn)在南北朝時期的醫(yī)學(xué)典籍里。2000多年前，漢朝即用痛風茶治療“足卒不能行”者。元代名醫(yī)朱丹溪首先明確提出痛風的病名，并在其所著的《格致余論》中指出，“痛風者，四肢百節(jié)走痛，方書謂之白虎歷節(jié)風證是也”。元代以后中醫(yī)學(xué)已經(jīng)有痛風的明確定義，提出了“漢濁凝滯”的痛風病理。明代以后，痛風病理學(xué)更是提出了肥甘過度的準確病因分析[4]。

西方對于痛風的描述，早在公元3世紀，羅馬醫(yī)師蓋倫曾經(jīng)描述痛風石是尿酸鹽，公元12世紀提出了GOUT這一詞語，而這一詞來源于拉丁文GUTTA，意即一滴的意思，意思是指體內(nèi)的毒素一滴一滴進入關(guān)節(jié)導(dǎo)致發(fā)病。偉大的醫(yī)學(xué)家希波克拉底指出痛風是由于體液過多、侵襲關(guān)節(jié)而造成的疾病。進入17世紀，顯微鏡的發(fā)明者安東尼·列文虎克描述痛風石的實質(zhì)是尿酸鹽結(jié)晶。從此揭開了尿酸鹽結(jié)晶與痛風發(fā)病之間的關(guān)系。

2 發(fā)病機制

迄今為止，痛風急性發(fā)作的機制為，各種原因?qū)е碌难心蛩嵩龈?，并使尿酸鹽在肌肉、骨胳及內(nèi)臟器官，尤其是泌尿系統(tǒng)沉積。這種沉積取決于血尿酸濃度、機體局部溫度、組織的pH值、局部組織的炎性狀態(tài)及其他離子的濃度水平等多因素。其沉積形成的MSU具有強烈的致炎性，可進一步導(dǎo)致巨噬細胞活化，滑膜細胞炎性反應(yīng)，進而產(chǎn)生大量的細胞因子。大量的細胞因子進一步導(dǎo)致滑膜細胞的炎性反應(yīng)，造成痛風性關(guān)節(jié)炎。這類炎性因子導(dǎo)致滑膜組織中大量吞噬細胞活化，滑膜中可以檢測到激活的固有免疫細胞，滑液中大量炎性反應(yīng)因子聚集，包括有IL-1β、IL-6、IL-18、IL-8(CXCL8)、MM及TNFα[5,6]。目前研究顯示，其中IL-1β對組織細胞的炎性刺激最為強烈，由此進一步觸發(fā)機體的體液免疫和細胞免疫，進而導(dǎo)致局部關(guān)節(jié)滑膜炎和全身反應(yīng)[7]。

3 診斷新分類標準

3.1 金標準 新標準中仍然強調(diào)了金標準，即在有關(guān)節(jié)癥狀的部位穿刺偏振光顯微鏡鏡檢證實MSU晶體，始終被列于首要位置，新標準亦將其列為確定標準，符合確定標準則無需進一步分類。該金標準只適用于有或曾有痛風發(fā)作癥狀的患者，而將無癥狀的高尿酸血癥患者和有MSU晶體沉積，且無臨床癥狀的患者排除在外。新標準特別指出，關(guān)節(jié)穿刺和偏振光顯微鏡檢查均需由有經(jīng)驗的醫(yī)師操作，且需考慮穿刺部位及穿刺本身陽性率的情況[8]。

3.2 臨床綜合診斷 新分類標準在診斷分類中仍強調(diào)臨床綜合診斷，明確提出了臨床特點，并對其權(quán)重進行分類積分，積分滿足8分即符合痛風診斷分類標準。急性痛風性關(guān)節(jié)炎的核心表現(xiàn)：第一跖趾關(guān)節(jié)受累(2分)，關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)顯著，踝關(guān)節(jié)的單關(guān)節(jié)急性或亞急性疼痛(1分)，受累關(guān)節(jié)紅腫(1分)，24 h關(guān)節(jié)癥狀高峰(1分)，拒絕觸摸按壓(2分)，無法行走(3分)，14天癥狀緩解(2分)，典型部位的皮下痛風結(jié)節(jié)(4分)。分值的高低只能反映患者與典型痛風的符合程度，不能直接用于評述痛風的嚴重程度。這些都從側(cè)面反映了痛風患者的臨床異質(zhì)性，對于那些不滿足新標準的痛風患者，仍需要臨床醫(yī)師參考既往的分類標準個體化評估判斷。新標準強調(diào)了痛風石。這也是對慢性痛風性關(guān)節(jié)炎的重視及評估。

3.3 尿酸水平 盡管既往分類標準均包含尿酸水平檢測的項目，但均較粗略；新標準將血尿酸水平進行分層并予以權(quán)重，特別是當血尿酸水平高達600 μmol/L時不需要進行復(fù)查，反映了高尿酸血癥對痛風發(fā)病的重要性。同時，新標準將低尿酸水平 (<240 μmol/L) 賦予- 4分，意在提示臨床醫(yī)師應(yīng)積極尋找其他診斷依據(jù)，特別是注意鑒別診斷；若尿酸水平為240～360 μmol/L，則賦予0分；尿酸水平為361～480 μmol/L，則賦予2分；尿酸水平為481～600 μmol/L，則賦予3分；尿酸水平>600 μmol/L，則賦予4分。因此，對于有疼痛發(fā)作的患者，需進行動態(tài)觀察，在發(fā)作間期復(fù)查血尿酸的水平，同時評估其他綜合危險因素，如糖尿病、高血壓、高脂血癥、心腦血管事件、慢性腎臟疾病和腎功能不全等；痛風家族史對早期診斷特殊類型的痛風和個體化評估具有重要意義。需要注意的是，尿酸檢測方法較多，目前最為常用的是尿酸酶法，該方法的基本原理是利用尿酸酶的水解作用，使尿酸生成尿素囊及H2O2后再用紫外分光方法，該方法敏感性高，特異性好，易于自動化，且簡單迅速[9]。

3.4 超聲檢查 影像學(xué)檢查，為新指南標準中強調(diào)的部分。近年來，影像學(xué)方法在痛風的診斷中取得了突破性進展，超聲、X 線、CT、MRI、雙能CT(dual-energy CT，DECT) 均被用于痛風的診斷和評估。新標準對影像學(xué)的應(yīng)用強調(diào)了MSU晶體檢測可通過超聲的“雙輪廓征” (“雙軌征”)和DECT反映[10]。新標準中強調(diào)了痛風性關(guān)節(jié)炎超聲檢查顯示關(guān)節(jié)內(nèi)的雙軌征現(xiàn)象，這一檢測手段不僅應(yīng)用于急性痛風，也可應(yīng)用于緩解期痛風和無癥狀的高尿酸血癥患者。關(guān)節(jié)內(nèi)雙軌征在新的診斷標準中賦予了4分權(quán)重。但除雙軌征以外，關(guān)節(jié)內(nèi)暴風雪樣改變也是痛風性關(guān)節(jié)炎的重要特征[11]。其次骨侵蝕及痛風石，關(guān)節(jié)內(nèi)沉積物同樣在痛風性關(guān)節(jié)炎中存在，可以提示痛風的診斷。研究顯示，上述影像學(xué)特征在不同的關(guān)節(jié)陽性病例中的發(fā)現(xiàn)也是不同的。一項研究顯示，雙軌征的檢出率踝關(guān)節(jié)為98.7%，第一趾跖關(guān)節(jié)為96.8%，膝關(guān)節(jié)為95.5%，痛風結(jié)節(jié)的檢出率分別是第一趾跖關(guān)節(jié)90.4%和踝關(guān)節(jié)11.5%。另外，關(guān)節(jié)超聲可以用于比較病情的變化，進一步指導(dǎo)降尿酸的治療[12]。

3.5 雙能CT 雙能CT(DECT)具有非侵襲性，并能避免超聲檢測的主觀性，比較容易顯示小關(guān)節(jié)如跖趾關(guān)節(jié)痛風，有利于診斷[13]，且通過對關(guān)節(jié)中痛風石的變化，幫助監(jiān)測降尿酸治療的效果。新痛風診斷分類標準雙能CT被賦予了4分權(quán)重。盡管DECT檢測MSU晶體的敏感性和特異性均較高，但由于DECT的設(shè)備特性，其在檢測小晶體(<3 mm)、密度較低的晶體(尿酸含量<15%)及軟骨表面的MSU晶體時假陰性率大大提高。因此，對于極早期、病程較短(<6周) 及一些特殊類型(如合并感染、皮下彌漫分布的痛風石)的痛風患者，DECT的敏感性僅為50%，對于這些患者則更強調(diào)關(guān)節(jié)穿刺和MSU晶體檢測。因此，盡管新標準將DECT納入其中，但這些影像學(xué)方法更適用于關(guān)節(jié)穿刺陰性而臨床高度懷疑痛風者，小關(guān)節(jié)或特殊關(guān)節(jié)( 如脊柱) 不易進行穿刺，以及用于降尿酸治療效果隨訪患者; DECT具有非侵襲性，容易顯示小關(guān)節(jié)的痛風石，并可避免超聲檢測的主管偏倚，通過觀察痛風石的變化，監(jiān)測降尿酸治療的效果和對比不同藥物的治療效果[14]。

4 新分類標準與治療策略及進展

4.1 痛風急性發(fā)作期 對于痛風急性發(fā)作期的患者，推薦及早(一般應(yīng)在24 h內(nèi))進行抗炎止痛治療，24 h以內(nèi)有針對性地使用非甾體消炎藥(NSAIDs)、秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素，可以有效抗炎鎮(zhèn)痛，提高患者生活質(zhì)量。(1)三類藥物中推薦首先使用NSAIDs緩解患者的臨床癥狀。該類藥物的抗炎鎮(zhèn)痛效果明確，其明確的作用機制在于抑制環(huán)氧化酶活性(COX)，從而達到抑制炎性反應(yīng)、控制疼痛的作用。該類藥物包括有吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、洛索洛芬鈉、舒林酸、美洛昔康，如果患者有較高的胃腸道風險，比如正在服用阿司匹林、抗凝藥物、高齡或既往有胃腸損害等情況，建議使用選擇性環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制藥類的非甾體消炎藥物，如塞來昔布、依托考昔[15]。(2)秋水仙堿屬于一種生物堿，通過抑制中性粒細胞和單核細胞釋放白三烯、糖蛋白化學(xué)趨化因子及IL-1等炎性因子，從而發(fā)揮抗急性炎性反應(yīng)的作用。當對NSAIDs有禁忌的患者，可以單獨使用低劑量秋水仙堿(1.5～1.8 mg/d)，在患者發(fā)作的48 h內(nèi)用藥效果更好；高劑量秋水仙堿(4.8～6.0 mg/d)能緩解痛風急性期患者的臨床癥狀，但其胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且容易導(dǎo)致患者因不良反應(yīng)停藥。低劑量與高劑量秋水仙堿相比，在有效性方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在安全性方面，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[16]。(3)糖皮質(zhì)激素作為一種較強的抗炎制藥，具有快速抑制炎性反應(yīng)、控制急性癥狀、緩解率高的特點，對急性痛風患者短期單用糖皮質(zhì)激素(30 mg/d，3 d)可起到與NSAIDs同樣有效的鎮(zhèn)痛作用，且安全性良好。特別是對NSAIDs和秋水仙堿不耐受及肝腎功能異常的急性發(fā)作期痛風患者。上述三種急性期控制急性炎性反應(yīng)的藥物，不建議同時使用。

4.2 降尿酸治療 痛風的發(fā)作主要與高尿酸水平有關(guān)，基于高尿酸血癥與痛風的關(guān)系，以及血尿酸水平下降在痛風慢性進展中的作用，降尿酸治療成為控制痛風的主要方法。

對急性痛風關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作(>2次/年)，有慢性痛風關(guān)節(jié)炎或痛風石的患者，推薦進行降尿酸治療，降尿酸治療的目標是預(yù)防痛風關(guān)節(jié)炎的急性復(fù)發(fā)和痛風石的形成，幫助痛風石溶解。將患者血尿酸水平穩(wěn)定控制在360 μmol/L以下，有助于緩解癥狀，控制病情。對于重癥患者，包括痛風石嚴重，慢性關(guān)節(jié)病并反復(fù)發(fā)作者，建議尿酸控制300 μmol/L以下。

痛風患者在進行降尿酸治療時常用藥物：(1)抑制尿酸生成的藥物。主要指黃嘌呤氧化酶抑制藥，建議使用別嘌醇(2B)或非布司他(2B)。由于別嘌醇的不良反應(yīng)常呈現(xiàn)劑量相關(guān)性且別嘌醇過敏綜合征(AHS)等情況，建議小劑量起始，安全有效遞增，可獲得較好的降尿酸作用。新西蘭學(xué)者的研究認為，納入肌酐清除率<52%且尿酸440 μmol/L以上的痛風患者，以基礎(chǔ)別嘌醇50 mg/d，每月以50～100 mg的速度增加，終點研究為尿酸控制360 μmol/L或出現(xiàn)別嘌醇不良反應(yīng)；結(jié)果顯示根據(jù)肌酐清除率予以大劑量別嘌醇能明顯改善降尿酸治療的達標率，同時漸進性遞增劑量，具有較好的耐受性[17]。另一種黃嘌呤氧化酶抑制藥非布司他，主要經(jīng)過肝臟代謝，受腎臟影響較小，降尿酸效果優(yōu)于別嘌醇；非布司他具有穩(wěn)定的降尿酸作用，對于輕中度腎功能不全的痛風患者安全有效[18]。(2)促進尿酸排泄藥物。苯溴馬隆和丙磺舒均可用于慢性期痛風患者。苯溴馬隆在有效性和安全性方面優(yōu)于丙磺舒(國內(nèi)市場目前無此藥)。使用苯溴馬隆時，應(yīng)從低劑量開始，服藥過程中增加飲水量，堿化尿液，避免與其他肝損害藥物同時使用。醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者具體情況，針對性地使用以上降尿酸藥物，并在用藥過程中警惕可能出現(xiàn)的肝、腎毒性和其他不良反應(yīng)。促尿酸排泄的藥物慎用于尿酸性腎結(jié)石的患者和重度腎功能不全的患者。

痛風患者在降尿酸治療初期，建議使用秋水仙堿預(yù)防急性痛風關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)。痛風患者在降尿酸治療初期，預(yù)防性使用秋水仙堿3～6個月可減少痛風的急性發(fā)作，小劑量秋水仙堿安全性高，耐受性好。

4.3 治療進展 盡管有可行的治療方案，但痛風的治療效果不盡人意。鑒于痛風在心血管疾病及代謝性疾病中的潛在不良影響，近年來新藥也陸續(xù)問世。(1)促進尿酸排泄的新型藥物Lesinurad是尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1(URAT1)和有機陰離子轉(zhuǎn)運體4(OAT4)抑制藥，可增加近端腎小管對尿酸鹽的排泄，F(xiàn)DA已經(jīng)批準上市，Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗研究顯示可以降低尿酸水平、減少痛風石及縮小巨大痛風石面積[19]。(2)尿酸酶(聚乙二醇重組尿酸酶)：主要負責將尿酸分解為更容易溶于水的尿素囊，Ⅲ期臨床試驗表明該藥可以使血尿酸迅速降到目標水平，但該藥輸注過程中的不良反應(yīng)較高，圍繞輸注過程中的不良反應(yīng)及潛在對心血管的系統(tǒng)的影響仍在研究中。(3)Tranilast(曲尼司特)起初作為哮喘及抗過敏藥物，使用中被發(fā)現(xiàn)可以降低志愿者的尿酸水平，通過抑制了葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9(GLUT9)及URAT1而促進尿酸的排泄。除此之外一批新型的降尿酸藥物先后進入臨床試驗及獲批階段，包括新型黃嘌呤氧化酶抑制藥托匹司他，ult/il-1β拮抗藥將會填補多年來痛風藥物治療的缺口[20,21]。使痛風患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量、勞動能力及心血管代謝情況得以改善。

5 痛風患者的長期綜合管理

新標準優(yōu)越的診斷效力，使其在臨床應(yīng)用中更有價值。但新標準更強調(diào)痛風是一種慢性疾病，只將痛風視為反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎是不夠的，對痛風的診斷和評估需要建立一個綜合的團隊，加強患者教育及對醫(yī)師的培訓(xùn)，強調(diào)了調(diào)整生活方式有助于痛風的預(yù)防和治療[22,23]。痛風患者應(yīng)遵循下述原則：(1)適量限酒，其中啤酒是最為限制的；(2)減少高嘌呤食物的攝入，尤其是動物內(nèi)臟、海鮮制品等；(3)防止劇烈運動或突然受涼；(4)減少富含果糖飲料的攝入，鼓勵飲水(每日2000 ml以上)；(5)注意控制體重，多食新鮮蔬菜，飲食起居規(guī)律并禁煙。新指南強調(diào)了痛風屬于一種代謝性風濕病范疇，高尿酸血癥及痛風對冠心病、糖尿病、腦血管病的潛在影響是不容輕視的。

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(2018-01-10收稿 2018-02-10修回)

趙綿松，博士，主任醫(yī)師，教授。

100038，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院風濕免疫科

R593.2

武建虎)