慢性壓迫背根神經(jīng)節(jié)對(duì)TRPV1功能作用的研究進(jìn)展

陳秀靈+王陽(yáng)+樓倩萍

摘 要：辣椒素受體（TRPV1）是瞬態(tài)感受器電位非選擇性陽(yáng)離子通道，在介導(dǎo)炎性痛、內(nèi)臟痛等多種痛覺(jué)方面均起重要作用，是目前研究疼痛機(jī)制與研發(fā)鎮(zhèn)痛藥物的一大熱點(diǎn)。慢性腰背痛是臨床上常見(jiàn)的疾病，椎間盤突出是常見(jiàn)病因之一?，F(xiàn)階段研究表明，TRPV1在介導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏中起著關(guān)鍵性作用，同時(shí)TRPV1陽(yáng)性神經(jīng)元介導(dǎo)了慢性神經(jīng)痛的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：辣椒素受體（TRPV1）；慢性壓迫背根神經(jīng)節(jié)（CCD）；腰背痛

中圖分類號(hào)：R338 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.017

文章編號(hào)：1006-1959（2018）02-0049-03

Abstract：Capsaicin receptor（TRPV1）is a nonselective cationic channel of transient receptor potential，which plays an important role in mediating inflammatory pain，visceral pain and other pain.Chronic low back pain is a common clinical disease，disc herniation is one of the common causes. TRPV1 plays a key role in mediating neuropathic pain and hyperthermia，and TRPV1 positive neurons mediate the occurrence of chronic neuralgia.

Key words：Capsaicin receptor（TRPV1）；Chronic dorsal root ganglion（CCD）；Low back pain

慢性腰背痛是臨床常見(jiàn)疾病，近年來(lái)我國(guó)慢性腰痛的發(fā)病率增加到10.2%，椎間盤突出是常見(jiàn)病因之一。研究表明[1-2]，背根神經(jīng)節(jié)上的TRPV1陽(yáng)性神經(jīng)元導(dǎo)致神經(jīng)痛的發(fā)生，同時(shí)慢性壓迫被根神經(jīng)節(jié)（CCD）可引起軀體感覺(jué)神經(jīng)元興奮性升高、自發(fā)性動(dòng)作電位生成增多，導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏、自發(fā)痛和（或）機(jī)械痛的異常。但TRPV1在CCD引起的慢性痛發(fā)生機(jī)制中具體作用和功能尚未闡明，研究TRPV1在CCD引起的慢性痛中的作用可為臨床上治療椎間盤突出引起的慢性痛提供新的理論依據(jù)和途徑。本文對(duì)慢性壓迫背根神經(jīng)節(jié)對(duì)TRPV1功能上調(diào)作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1椎間盤突出與腰背痛

慢性疼痛是指去除疼痛誘因、組織損傷修復(fù)后，疼痛持續(xù)存在仍超過(guò)2～3個(gè)月以上的現(xiàn)象，并且可導(dǎo)致勞動(dòng)能力的喪失。據(jù)統(tǒng)計(jì)[3]，美國(guó)成年人群中慢性疼痛發(fā)病率達(dá)30%以上，在北美地區(qū)慢性疼痛是僅次于上呼吸道感染的第二常見(jiàn)??；而我國(guó)成年人慢性疼痛發(fā)病率也在30%左右，給患者及其家庭和社會(huì)帶來(lái)了極其嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。目前公認(rèn)的慢性疼痛發(fā)生機(jī)制主要指當(dāng)發(fā)生神經(jīng)性損傷或外周炎癥時(shí)，可激活軀體的感覺(jué)神經(jīng)通路，從而導(dǎo)致外周和中樞等一系列的復(fù)雜變化。其中外周和中樞敏化是造成損傷后超敏性疼痛的主要原因[4]。

臨床上由椎間盤突出而壓迫腰背脊神經(jīng)根從而造成以腰腿痛為主要表現(xiàn)的病理性疼痛，是由于發(fā)生不同程度的椎間盤各部分特別是髓核的退行性變化造成的[5]。受外力作用，髓核組織從分裂處受壓脫出或刺激鄰近脊神經(jīng)根從而導(dǎo)致慢性痛的發(fā)生。據(jù)可靠數(shù)據(jù)顯示，約95%的腰椎間盤突出癥患者有不同程度的腰痛，80%的患者有下肢方面的疼痛。腰痛即是椎間盤突出最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，亦可作為早期的癥狀判斷。慢性神經(jīng)根壓迫可導(dǎo)致病患局部以及其支配范圍內(nèi)出現(xiàn)自發(fā)性疼痛和觸發(fā)痛[6]，并產(chǎn)生持久的不適癥狀。國(guó)內(nèi)外關(guān)于椎間盤突出引起慢性痛的機(jī)制有如下表述[7]：①機(jī)械壓迫機(jī)制：持續(xù)壓迫和（或）暴力牽引等對(duì)脊神經(jīng)根的影響表現(xiàn)為直接的機(jī)械效應(yīng)，導(dǎo)致朗飛節(jié)移位和結(jié)周脫髓鞘等，并通過(guò)損害其血供應(yīng)而使神經(jīng)根血流終止流動(dòng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)根局部功能性缺血使其傳導(dǎo)性下降，導(dǎo)致疼痛。②神經(jīng)免疫化學(xué)機(jī)制：Nachemson于1969年指出，憑借椎間盤的突出及其周圍組織pH的下降可推斷坐骨神經(jīng)痛是由于其神經(jīng)周圍的炎癥反應(yīng)造成的。隨后就有很多文獻(xiàn)報(bào)道指出[8-9]，突出的椎間盤組織內(nèi)，背根神經(jīng)本身，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)膜巨噬細(xì)胞均可釋放出炎癥化學(xué)因子，通過(guò)這些介質(zhì)再刺激敏感的神經(jīng)傳入纖維，神經(jīng)根和（或）神經(jīng)鞘，從而導(dǎo)致神經(jīng)根的放射性疼痛。此外有研究[10]發(fā)現(xiàn)，抑制脊髓小膠質(zhì)和DRG nNOS的表達(dá)，可有效抑制神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通路的活性，從而抑制神經(jīng)元興奮性，能有效緩解神經(jīng)結(jié)扎引起的急性疼痛，喬曉峰等[11]通過(guò)研究指出腰椎間盤突出及纖維環(huán)撕裂越嚴(yán)重，腫瘤壞死因子（TNF-α）的產(chǎn)生就越多。且衛(wèi)沛然等[12]發(fā)現(xiàn)硬膜外注射TNF-α抑制劑可有效緩解椎管狹窄引起的神經(jīng)根疼痛。上述研究可證實(shí)，椎間盤突出可誘發(fā)慢性腰腿痛。

2 TRPV1與慢性痛

TRPV1是一類配體門控非選擇性陽(yáng)離子通道，能被各類外因性及內(nèi)因性的物理和（或）化學(xué)刺激所激活，譬如：溫度超過(guò)43 ℃、酸性環(huán)境、內(nèi)源性大麻素花生四烯酸乙醇胺、N-花生四烯酰基多巴胺以及辣椒素[13]。TRPV1被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于各類中樞及末梢神經(jīng)系統(tǒng)上，并和痛覺(jué)的傳遞與調(diào)制，以及整合種種同疼痛信息有關(guān)。TRPV1在介導(dǎo)包含炎性痛、內(nèi)臟痛等方面均起關(guān)鍵性作用，故現(xiàn)今成為研究疼痛作用機(jī)制以及研制鎮(zhèn)痛性藥物的一大熱門。TRPV1主要分布在中（50μm>Ф>27μm）和?。ě丁?7μm）傷害性感受神經(jīng)元上，受體激活后可引起大量Ca2+內(nèi)流，從而觸發(fā)外周感覺(jué)末梢的炎性介質(zhì)的釋放，繼而反饋促進(jìn)痛敏產(chǎn)生，有時(shí)炎癥激活的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還增加了其他一些功能通道在膜上的表達(dá)，這些都可加重疼痛感受。endprint

現(xiàn)階段研究表明，TRPV1在神經(jīng)病理性疼痛的化學(xué)和熱痛覺(jué)過(guò)敏中具有重要作用，同時(shí)TRPV1陽(yáng)性神經(jīng)元介導(dǎo)了慢性神經(jīng)痛的發(fā)生。有研究[14]發(fā)現(xiàn)在大鼠發(fā)熱時(shí)TRPV1受體可被激活且TRPV1通道可能在中樞和外周水平均參與了發(fā)熱伴痛覺(jué)過(guò)敏的產(chǎn)生。鄭桂芝等[15]發(fā)現(xiàn)，溫和灸可能通過(guò)影響體表nTRPV1的方式，對(duì)內(nèi)臟痛模型發(fā)揮相應(yīng)的鎮(zhèn)痛效果，阻斷nTRPV1之后，溫和灸鎮(zhèn)痛效果消失。在臨床應(yīng)用中[16]，8%濃度的辣椒素透皮貼劑可以緩解帶狀皰疹后的神經(jīng)疼痛。故可推斷，TRPV1可在一定條件下產(chǎn)生慢性疼痛。

3慢性壓迫背根神經(jīng)節(jié)與TRPV1

在背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)有大、中、小三類神經(jīng)元，支配皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉或內(nèi)臟將感覺(jué)信號(hào)傳到脊髓。中、小類神經(jīng)元和A類神經(jīng)元統(tǒng)稱為痛神經(jīng)元，它們的周圍突感受和傳遞危險(xiǎn)性沖動(dòng)，稱為痛覺(jué)感受器。目前研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1的mRNA散布于辣椒素敏感神經(jīng)元的全長(zhǎng)，主要是背根神經(jīng)節(jié)（dorsalrootganglion，DRG）中無(wú)髓鞘的C類纖維，以及一部分Aδ纖維[17]。人的有些C類纖維痛覺(jué)感受器通常情況下對(duì)傷害性刺激無(wú)反應(yīng)，但在炎癥或神經(jīng)損傷等病理?xiàng)l件下可被傷害性刺激激活，這部分痛感受器即所謂的“沉默”痛覺(jué)感受器，更確切地說(shuō)是一種“休眠”痛感受器，廣布在皮膚、內(nèi)臟、肌肉和關(guān)節(jié)等處，占C類傳入纖維總數(shù)的20%～50%。例如，正常情況下許多C類傳入纖維對(duì)關(guān)節(jié)彎曲不產(chǎn)生反應(yīng)，但在關(guān)節(jié)炎癥時(shí)卻可以產(chǎn)生持續(xù)性的、激烈的反應(yīng)。

研究顯示，介導(dǎo)TRPV1轉(zhuǎn)錄翻譯的基因缺失小鼠模型的機(jī)械痛覺(jué)閾值明顯增高[18]。在小鼠坐骨神經(jīng)部分損傷與小鼠脊神經(jīng)結(jié)扎模型等試驗(yàn)中，TRPV1蛋白的表達(dá)在神經(jīng)損傷的背根神經(jīng)節(jié)中明顯減少，而在同側(cè)未損傷的部位則表達(dá)上升。研究表明[19]，大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎（spinal nerve ligation，SNL）神經(jīng)痛的早期，TRPV1的活化與損傷DRG TRPV1磷酸化水平升高有關(guān)；SNL神經(jīng)痛的維持階段，TRPV1的活化與鄰近未損傷DRG TRPV1表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。此外，在直徑小的背根神經(jīng)節(jié)中，神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nervegrowthfactor，NGF）還能在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上增強(qiáng)TRPV1的翻譯表達(dá)[20]。由此可猜測(cè)，慢性壓迫背根神經(jīng)節(jié)與TRPV1功能上調(diào)有一定關(guān)系。

綜上所述，TRPV1在介導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏中起著關(guān)鍵性作用，TRPV1陽(yáng)性神經(jīng)元可介導(dǎo)慢性腰背痛的發(fā)生，同時(shí)慢性壓迫被根神經(jīng)節(jié)（CCD）可引起軀體感覺(jué)神經(jīng)元興奮性升高、自發(fā)性動(dòng)作電位生成增多，自發(fā)痛或機(jī)械痛覺(jué)異常，從而導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏。但TRPV1在CCD引起的慢性痛發(fā)生機(jī)制中具體作用和功能卻并不完全清楚，臨床上椎間盤突出可壓迫脊神經(jīng)根而造成以腰腿痛為主要表現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛，充分了解椎間盤突出癥疼痛的發(fā)生機(jī)制，對(duì)臨床上選擇最有效、最適當(dāng)?shù)闹委煼椒?，達(dá)到LDH疼痛的靶向治療，改善臨床治療效果具有重要意義。研究TRPV1在CCD引起的慢性痛中的作用可為臨床上治療椎間盤突出引起的慢性痛提供新的理論依據(jù)和途徑。

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收稿日期：2017-4-28；修回日期：2017-6-20

編輯/張建婷endprint