痛風發(fā)病機制的中西醫(yī)認識

賈璐+汪榮盛+何東儀

【摘 要】 痛風的發(fā)病可能與遺傳、飲食和外界環(huán)境等因素有關(guān)，其具體發(fā)病機制尚不清楚。通過對痛風的研究進展進行綜述，剖析其發(fā)病機制，以期有益于指導臨床防治，延緩疾病進展。

【關(guān)鍵詞】 痛風；痹證；高尿酸血癥；病因病機；發(fā)病機制；綜述

痛風是一種尿酸鹽結(jié)晶（MSU）在關(guān)節(jié)或其他結(jié)締組織中沉積所導致的代謝性免疫疾病。本病確切病因尚不清楚，可能與遺傳、飲食和外界環(huán)境等因素有關(guān)。從古至今對于痛風發(fā)病的研究成果斐然。本文對痛風的發(fā)病進行綜述，追溯其歷史沿革，剖析其發(fā)病原因及發(fā)病機制，以期有益于臨床防治，能夠盡早地控制疾病的發(fā)生與發(fā)展，提高人們生活質(zhì)量。

1 痛風及其流行病學

西醫(yī)學認為，痛風是指由于單鈉尿酸鹽晶體沉積在關(guān)節(jié)及周圍結(jié)締組織而引起的炎癥性疾病。其中，長期嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥是其發(fā)病基礎(chǔ)[1-2]。疾病初期主要以高尿酸血癥、急性特征性關(guān)節(jié)炎反復發(fā)作為特征，逐漸出現(xiàn)MSU沉積，遷延發(fā)展為慢性痛風性關(guān)節(jié)炎，并可發(fā)生關(guān)節(jié)畸形、腎實質(zhì)性病變和尿酸石形成等[3]。全球流行病學調(diào)查表明，痛風的分布在世界各地是不均勻的，發(fā)達國家的痛風發(fā)病率高于發(fā)展中國家，而且患病率和發(fā)病率似乎在上升[4]。2009年對山東沿海地區(qū)的流行病學調(diào)查顯示，痛風的患病率由2004年的1.14%[5]增加到了1.36%[6]。2013年我國痛風患病率男性為0.83%～1.98%，女性為0.07%～0.72%，較以前明顯上升[7]?？梢姡达L發(fā)病率及患病率越來越高，男性高于女性，已成為臨床常見病、多發(fā)病，且發(fā)病年齡有年輕化趨勢[8]。

2 中醫(yī)對痛風的認識

2.1 隋唐以前 中醫(yī)學對痛風的認識已有兩千多年的歷史。痛風在中醫(yī)學中屬“痹證”范疇。痹證之名最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》[9]，提出：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也?！贝颂幹允且粡V義病名，包括所有關(guān)節(jié)肌肉之癥?！捌滹L氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也。”痛風多屬于痛痹。痛風的病因病機，最早可追溯至《靈樞·賊風》[10]，認為風、寒、濕、熱互相作用，侵襲經(jīng)絡(luò)故而發(fā)病。東漢·張仲景《金匱要略》在此基礎(chǔ)上提出“歷節(jié)病”并完善相關(guān)理論，這是把《黃帝內(nèi)經(jīng)》的痛痹乃至行痹具體化[11]。

2.2 隋唐時期 隋·巢元方在《諸病源候論》稱本病為“歷節(jié)風”，曰：“血痹者，由體虛邪入于陰經(jīng)故也。血為陰，邪入于血而痹，故為血痹也?！\其脈，自微淫在寸口，而關(guān)上小緊，血痹也?！睆娬{(diào)正氣不足為痹證發(fā)病的內(nèi)在因素，指出痹病為本虛標實的特點[12]。唐·王燾《外臺秘要》謂之“白虎病”，曰：“其疾晝靜而夜發(fā)，發(fā)則徹髓，痛如虎之嚙?！泵枋隽送达L發(fā)病，多于四肢關(guān)節(jié)，夜間尤甚，疼痛劇烈猶如被虎獸所食的臨床特點[13]。孫思邈撰寫的《備急千金要方》和《千金翼方》在描述痛風急性發(fā)作時提出了“風毒”的概念，這一病理概念為后世醫(yī)家開拓了思路[14]。

2.3 金元時期 痛風之名實則由金元時期的朱丹溪在《格致余論》一書中提出，并且形成了較完整的痛風學說，對痛風的臨床特征、病因病機、診治方法都有詳細記載[15]。

2.4 明清時期 明·襲廷賢在《萬病回春》中提出了飲食外傷致病以及疲勞過度致病。而張景岳在《景岳全書·雜證漠》述：“風痹一證，即今人所謂痛風也?！睂⑼达L歸為風痹。清·葉天士在《臨證指南醫(yī)案·足痛篇》中記載一病例：嘔逆吐涎，沖氣攻心，足大拇指硬強而痛[10]。在此描述的臨床癥狀與西醫(yī)學痛風好發(fā)于足第一跖趾關(guān)節(jié)如出一轍。

古代醫(yī)家對于痛風的研究相繼發(fā)展，對病因病機已經(jīng)有了相當豐富的認識。究其病因，內(nèi)外兼具，標本兼顧，外有風、寒、濕、熱、毒，內(nèi)有飲食、作息、先天稟賦。氣血虧虛、肝脾腎不足為本，痰濁、瘀血、濕毒為標。

3 現(xiàn)代醫(yī)家對痛風的認識

現(xiàn)代也有許多醫(yī)家在古代醫(yī)家的基礎(chǔ)上，結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗，對痛風的病因病機進行了探討。通過繼承、發(fā)展、創(chuàng)新，使得中醫(yī)對痛風的理論認識和臨床指導更趨完善。

施應(yīng)潮[16]將痛風的病因概括為：“熱血得寒，瘀濁凝澀?！蓖鯌c國[17]認為，痛風是內(nèi)有積熱，外感風寒濕熱邪；或風寒濕痹，經(jīng)久不愈，邪留經(jīng)絡(luò)，蘊而化熱所致。王憶黎等[18]則認為，痛風發(fā)病最終均可歸結(jié)為“毒”，無論是六淫外邪還是痰濁、瘀血，其邪毒的形成主要來源是六淫外侵、飲食偏嗜、七情化毒。朱良春[19-20]創(chuàng)立“濁瘀痹”，認為痛風的主要發(fā)病原因是濕濁瘀滯內(nèi)阻，并提出痛風發(fā)病似風非風，多為痰瘀濕濁蘊結(jié)于關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)而發(fā)病，久則傷及五臟六腑。陳湘君[21]強調(diào)內(nèi)傷致病，認為脾虛為本，濕熱瘀毒為標。脾胃素虛，或久食肥甘厚味損傷脾胃，導致運化失司，濕濁內(nèi)生；或濕濁蘊久化熱，熱盛化毒，流注于四肢，氣血經(jīng)脈閉阻不通而發(fā)病。陳德濟[22]尤其重視濁毒瘀痰在痛風中的重要性，認為這是痛風發(fā)病的病理因素；同時，他還認為痛風反復發(fā)作，遷延不愈后期必會導致肝腎陰血虧損，因虛致痛。

總之，現(xiàn)代中醫(yī)大家對痛風的病因病機可以概括為：本虛標實，先天稟賦不足為內(nèi)因，風寒濕熱等外邪為誘因，臟腑積熱蘊毒，或濕熱內(nèi)蘊濁毒，熱毒、濁毒攻注著附骨節(jié)，留滯血脈所致。熱毒、痰濁、瘀血是疾病發(fā)展的主要病理產(chǎn)物，也是導致疾病反復發(fā)作的誘發(fā)因素。

4 西醫(yī)學發(fā)病機制研究

痛風性關(guān)節(jié)炎是一個發(fā)病劇烈疼痛卻又可以自我緩解的疾病，但其發(fā)病機制和自我緩解機制十分復雜，至今尚未完全闡明。但是，隨著近年來分子生物學、免疫學的發(fā)展，關(guān)于痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機理的研究碩果累累[23]。近年研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病與“代謝-炎癥-免疫”機制密切相關(guān)[24]。

4.1 高尿酸血癥是痛風重要的生化基礎(chǔ) 導致高尿酸血癥主要有兩個途徑。①尿酸生成增多：痛風患者中由于尿酸生成增多導致者僅10%[25]。尿酸的生成主要由嘌呤代謝而來，而酶的缺陷是原發(fā)性尿酸生成增多的主要原因[26]，嘌呤代謝圖見圖1[27]。其中次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HPRT）基因[28]和5-磷酸-1-焦磷酸（PRPP）合成酶（PRS）基因一直是研究關(guān)注的重點。這種缺陷機制增加了嘌呤核苷酸的合成，導致尿酸的生成增多。②尿酸排泄減少：尿酸主要經(jīng)過腎小球過濾、重吸收等環(huán)節(jié)由腎臟排出。MSU是不可溶解的，因此需要特殊的膜運輸器通過細胞膜。這些轉(zhuǎn)運體是尿酸鹽陰離子交換器（URAT）（特別是URAT1）和有機陰離子轉(zhuǎn)運體（h OAT1和h OAT3）[29]。迄今發(fā)現(xiàn)的離子通道里，陰離子交換器至關(guān)重要[30]。研究表明，URAT1作為促尿酸排泄藥物的靶位點，對近端小管重吸收尿酸有重要意義，其基因突變所致的功能降低可導致低尿酸血癥[31]。此外，目前還有研究發(fā)現(xiàn)人尿酸鹽轉(zhuǎn)運子（HUAT）基因也是近曲腎小管對尿酸鹽轉(zhuǎn)運的重要參與者[32]。隨著科研技術(shù)的發(fā)展，越來越多參與其中的運輸器被一一揭示；但可以肯定的是，一旦轉(zhuǎn)運蛋白基因表達或功能障礙就會引起尿酸排泄障礙[33]。endprint

4.2 尿酸鹽沉積是引起炎性反應(yīng)的關(guān)鍵 KEITEL[34]

在痛風患者中發(fā)現(xiàn)MSU晶體異常，并認為這與痛風的臨床癥狀的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。MSU晶體沉積引起炎性反應(yīng)是一個極其復雜的過程。MSU晶體在關(guān)節(jié)軟骨周圍沉積，激活肥大細胞、單核巨噬細胞系統(tǒng)，產(chǎn)生一系列復雜的細胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)，同時分泌炎癥因子促進炎癥的發(fā)生發(fā)展，包括白細胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8，及腫瘤壞死因子-α等。在炎癥晚期，上述炎癥因子下調(diào)，轉(zhuǎn)化生長因子-β、IL-Ra表達增多，MSU晶體表面蛋白的多寡變化則貫穿于炎癥發(fā)展的始終[35]。

4.3 免疫是疾病反復發(fā)作的內(nèi)在機制

最近，關(guān)于MSU晶體介導的自身炎癥反應(yīng)研究有了突破，它通過各種機制激發(fā)固有免疫應(yīng)答同時參與誘導獲得性免疫，在此過程中NLRP3炎性體發(fā)揮了重要作用。NLRPs蛋白家族是新近發(fā)現(xiàn)的固有免疫模式識別受體（PRR），屬于NLRs（NOD樣受體）家族[36]，而NLRP3是NLRPs蛋白家族中的一個典型代表，主要參與識別病原相關(guān)分子模式（PAMPs）和危險相關(guān)分子模式（DAMPs）。MSU晶體則作為一種DAMPs[37]被固有免疫PRR所識別，從而啟動固有免疫，通過一系列信號傳導誘導炎癥的發(fā)生[38]。

5 小 結(jié)

綜上所述，經(jīng)濟在發(fā)展，生活在改善，痛風的發(fā)病率也在上升。痛風是一個古老的疾病，中醫(yī)對于痛風的認識已經(jīng)有了數(shù)千年的歷史，目前越來越多的臨床和實驗研究顯示，中醫(yī)藥對于痛風的治療有確切的療效，但其發(fā)揮作用的機制尚不明確。同時，痛風又是西醫(yī)學一個新的挑戰(zhàn)，只有對疾病的發(fā)病機制了解完善，才能更好地去治療。隨著現(xiàn)代分子基因?qū)W、分子生物學等迅猛發(fā)展，痛風發(fā)病與免疫炎癥的關(guān)系越來越被關(guān)注。希望隨著科學的進步，醫(yī)學科研工作者能夠盡早闡明痛風的發(fā)病機制，以便更有效地控制疾病的發(fā)生與發(fā)展，降低發(fā)病率，延緩疾病進展。

6 參考文獻

[1] ROBINSON PC，HORSBURGH S.Gout：joints and beyond，epidemiology，clinical features，treatment and co-morbidities[J].Maturitas，2014，78（4）：245-251.

[2] MERRIMAN TR.An update on the genetic architecture of hyperuricemia and gout[J].Arthritis Res Ther，2015，17（1）：98.

[3] 中華醫(yī)學會風濕病學分會.原發(fā)性痛風診斷和治療指南[J].中華風濕病學雜志，2011，15（6）：410-413.

[4] RODDY E，DOHERTY M.Epidemiology of gout[J].Arthritis Res Ther，2010，12（6）：223.

[5] 閻勝利.痛風的流行病學特點[J].山東醫(yī)藥，2010，50（43）：107.

[6] 李丹，張劍勇.痛風現(xiàn)代流行病學及降尿酸藥物研究進展[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（4）：73-76.

[7] GRASSI D，F(xiàn)ERRI L，DESIDERI G，et al.Chronic hyperuricemia，uric acid deposit and cardiovascular risk[J].Curr Pharm Des，2013，19（13）：2432-2438.

[8] CHOI HK，Curhan G.Gout：epidemiology and lifestyle choices[J].Curr Opin Rheumatol，2005，17（3）：341-345.

[9] 王平.痹證辨治體會[J].四川中醫(yī)，2005，23（11）：22-23.

[10] 樊蕾.化痰逐瘀法治療慢性痛風的臨床研究[D].北京：中國中醫(yī)科學院，2012.

[11] 陳國權(quán).痛風每作歷節(jié)治[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2017，10（5）：552-554.

[12] 巢元方.諸病源候論[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011：547.

[13] 王燾.外臺秘要集要[M].沈陽：遼寧科學技術(shù)出版社，2007：133.

[14] 姜徳友，李斗.痛風病的中醫(yī)研究進展[J].遼寧中醫(yī)雜志，2013，40（10）：1953-1954.

[15] 朱震亨.格致余論[M].劉更生，點校.天津：天津科學技術(shù)出版社，2000：14.

[16] 沈知行.施應(yīng)潮運用丹溪痛風方治療痛風經(jīng)驗[J].山東中醫(yī)藥大學學報，2012，36（3）：215-216.

[17] 閆軍堂，王雪茜，劉敏，等.王慶國教授治療痛風經(jīng)驗擷菁[J].中華中醫(yī)藥學刊，2012，30（4）：774-776.

[18] 王憶黎，嚴余明.痛風從毒論治的體會[J].中國醫(yī)藥學報，2002，17（6）：364-365.

[19] 高紅勤，朱良春，朱婉華，等.朱良春治療痛風經(jīng)驗應(yīng)用體會[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2014，21（8）：114-115.

[20] 張俠福，何峰，顧冬梅，等.朱良春“益腎蠲痹法”治療疑難風濕病驗案二則[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（11）：46-48.

[21] 顧軍花，茅建春，蘇勵.陳湘君扶正法治療痛風性關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗擷菁[J].上海中醫(yī)藥雜志，2008，42（9）：4-5.

[22] 張春，唐怡，羅海鷗.陳德濟教授治療痛風經(jīng)驗[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，12（2）：187.endprint

[23] 萬春平，李兆福，徐翔峰，等.痛風性關(guān)節(jié)炎免疫學發(fā)病機制研究進展[C]//中華中醫(yī)藥學會第十六屆全國風濕病學術(shù)大會論文集，2012：425-428.

[24] AKAHOSHI T.Pathological mechanisms of gouty arthritis[J].Nihon Rinsho，2008，66（4）：705-710.

[25] 畢黎琦，李萍.痛風的概念及發(fā)病機制[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2002，18（7）：12-13.

[26] HOCHBERG MC，SILMAN AJ，SMOLEN JS，et al.Rheumatology[M].3rd ed.New York：Mosby，2003：467-468.

[27] 梁曉萍，梁瓊麟，胡坪，等.高尿酸血癥與痛風研究進展[J].中國藥理學通報，2008，24（10）：1265-1268.

[28] 孔悅，張冰，劉小青，等.黃嘌呤氧化酶活性在高尿酸血癥動物模型中的變化[J].北京中醫(yī)藥大學學報，2004，27（6）：38-40.

[29] RAGAB G，ELSHAHALY M，BARDIN T.Gout：An old disease in new perspective-A review[J].J Adv Res，2017，8（5）：495-511.

[30] 李丹，張劍勇.痛風現(xiàn)代流行病學及降尿酸藥物研究進展[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（4）：73-76.

[31] BOBULESCU IA，MOE OW.Renal transport of uric acid：evolving concepts and uncertainties[J].Adv Chronic Kidney Dis，2012，19（6）：358-371.

[32] LIPKOWITZ MS，LEAL-PINTO E，COHEN BE，et al.Galectin 9 is the sugar-regulated urate transporter/channel UAT[J].Glycoconj J，2002，19（7-9）：491-498.

[33] 石白，殷海波，張錦花.痛風現(xiàn)代流行病學及其發(fā)病機制研究進展[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2012，1（6）：51-55.

[34] KEITEL W.The High Priest of gout-Sir Alfred Baring Garrod（1819-1907）[J].Zeitschrift Fur Rheumatologie，2009，68（10）：851-856.

[35] 蔣莉，邢艷，周京國.炎性體及其在痛風發(fā)病中的作用[J].免疫學雜志，2010，26（10）：916-919.

[36] TSCHOPP J，SCHRODER K.NLRP3 inflammasome activation：the convergence of multiple signalling pathways on ROS production？[J].Nature Rev Immunol，2010，10（3）：210-215.

[37] ROCK KL，KATAOKA H，LAI JJ.Uric acid as a danger signal in gout and its comorbidities[J].Nat Rev Rheumatol，2013，9（1）：13-23.

[38] KINGSBURY SR，CONAGHAN PG，MCDERMOTT MF.The role of the NLRP3 inflammasome in gout[J].J Inflamm Res，2011，4（1）：39.

收稿日期：2017-09-03；修回日期：2017-10-25endprint