Ⅱ～Ⅲ期直腸癌新輔助同期放化療116例療效分析

阮寒光，汪 華，熊 娟

直腸癌是全世界常見的消化道惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一［1，2］。 Ⅱ、Ⅲ期即局部晚期直腸癌患者在臨床上所占比例較大，具有復(fù)發(fā)率高、保肛率低。近十年隨著放療技術(shù)發(fā)展及新藥的開發(fā)，局部晚期直腸癌治療模式亦同樣發(fā)生變化。多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)支持推薦進(jìn)行術(shù)前同步新輔助放化療，不提倡單純新輔助化療或放療。該治療模式可達(dá)到腫瘤體積縮小，臨床病理降期，甚至達(dá)到病理完全緩解，減少盆腔復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高保肛率目的［3-5］。目前結(jié)合患者自身臨床因素特點(diǎn)來預(yù)測(cè)新輔助放化療療效是近年來研究的熱點(diǎn)［6，7］。該研究旨在通過分析新輔助放化療前臨床分期、區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移、直腸脈管受侵（extramural venous invasion，EMVI）、癌胚抗原（carcinoembryonic antiget，CEA）、腫瘤占直腸周長比、腫瘤部位、放化療后療效及化療方案等資料，探討其表達(dá)及水平與療效的關(guān)系，評(píng)價(jià)其對(duì)預(yù)測(cè)局部晚期直腸癌術(shù)前放化療療效的臨床意義，為局部晚期直腸癌術(shù)前個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集筆者所在醫(yī)院2010年1月—2015年12月收治的局部直腸癌新輔助放化療具有完整資料記錄的患者116例。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者在治療前經(jīng)過CT、直腸內(nèi)超聲（endorectal ultrasonography，ERUS）、彌散加權(quán)磁共振成像、評(píng)估為局部進(jìn)展期（T3-4和/或N+）；明確病理組織學(xué)；初治患者；具有完整病例資料；完成預(yù)期治療計(jì)劃。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理證實(shí)為非直腸腺癌；治療前已證實(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；合并心肺疾病。全組患者中男69例，女47例；≤65歲72例，＞65歲44例，中位年齡57歲；EMVI陽性31例，陰性85例；臨床分期（AJCC2007版）Ⅱ期51例，Ⅲ期65例；CEA水平＜5 ng/ml 28例，≥5 ng/ml 67例；腫瘤占周長比≤1/2 68例，＞1/2 48例；FOLFOX方案57例、Xelox方案59例。見表1。

表1 患者一般臨床特征

1.2 治療方法

1.2.1 局部放射治療 腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)靶區(qū)（GTV及GTVnd）給予50 Gy/25次，臨床靶區(qū)劑量CTV給予45 Gy/25次，常規(guī)分割，5次/周。臨床靶區(qū)范圍包括直腸腫瘤原發(fā)病灶、陽性淋巴結(jié)及盆腔內(nèi)淋巴結(jié)引流區(qū)域。CT模擬定位，充盈膀胱，放療前膀胱尿量定量，采用俯臥體位。放療計(jì)劃采用束流調(diào)強(qiáng)放療 （intensity modulated radiation therapy，IMRT），直線加速器能量采用6MV X線。

1.2.2 全身化療方案 同期放化療及輔助化療中化療方案采用Xelox及FOLFOX4方案?；煹谝惶扉_始行局部放療，同期放化療期間共行2周期化療，間歇期行1周期化療，術(shù)后行3周期化療，最多不超過6周期化療。放、化療治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)全程給予對(duì)癥支持。所有患者行全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）原則進(jìn)行直腸癌根治術(shù)。記錄放化療后臨床治療療效評(píng)價(jià)，同時(shí)給予術(shù)后病理分期。

1.3 隨訪 隨訪通過患者來院就診門診資料、電話回訪的方式進(jìn)行，隨訪截止時(shí)間為2016年12月30日。隨訪內(nèi)容為首次復(fù)發(fā)的部位和時(shí)間，生存死亡情況和病死原因。無病生存時(shí)間定義為開始治療到腫瘤局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、隨訪截止或患者病死的時(shí)間，總生存時(shí)間定義為開始治療到患者病死或隨訪截止的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier計(jì)算總體生存率和無病生存率，采用Log-rank法檢驗(yàn)進(jìn)行單因素預(yù)后分析。采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 全組患者預(yù)定治療方案行術(shù)前同期放化療及手術(shù)治療。其中1例未完成局部放療出現(xiàn)腫瘤局部疾病進(jìn)展，改行手術(shù)治療。同期放化療后進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)：臨床完全緩解（CCR）30例，部分緩解（PR）65 例，穩(wěn)定（SD）16 例，疾病進(jìn)展（PD）5例，術(shù)后其中病理完全緩解（PCR）28例。臨床有效率DCR（CCR+PR+SD）為 88.1%，病理完全緩解率為24.1%。

2.2 整體生存 （orerall survival，OS） 全組生存時(shí)間2～80個(gè)月，中位生存時(shí)間為64個(gè)月，5年OS為62.1%（圖1）。單因素分析顯示腫瘤生長部位（P=0.007）、腫瘤占整個(gè)直腸周長比 （P=0.001）、EMVI（P=0.000）、放化療后是否 PCR（P=0.001）與 OS 有關(guān)。而性別（P=0.156）、年齡（P=0.091）、臨床分期（P=0.507）、化療方案（P=0.593）、CEA 水平（P=0.787）均對(duì)OS無影響；多因素分析顯示腫瘤生長部位、腫瘤占整個(gè)直腸周長比、EMVI、放化療后是否完全緩沖（PCR）是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素。見表2、3。

表2 影響OS及PFS的單因素分析

2.3 無病生存率（DFS） 全組無進(jìn)展生存時(shí)間1～76個(gè)月，中位生存時(shí)間為53個(gè)月，5年P(guān)FS為57.7%（圖2）。單因素分析顯示腫瘤生長部位 （P=0.004）、腫瘤占整個(gè)直腸周長比 （P=0.001）、EMVI（P=0.000）、放化療后是否 PCR（P=0.002）與 DFS 有關(guān)。而性別（P=0.780）、年齡（P=0.582）、臨床分期（P=0.083）、化療方案（P=0.571）、CEA 水平（P=0.053）均對(duì)DFS無影響；多因素分析顯示腫瘤生長部位、腫瘤占整個(gè)直腸周長比、EMVI、放化療后是否完全緩沖 （PCR）同樣是影響無病生存期 （disease-free survival，DFS）的獨(dú)立預(yù)后因素。 見表 2、4。

圖 1 患者總生存（OS）曲線

圖 2 患者無病生存（DFS）曲線

表3 影響OS的多因素分析

表4 影響DFS的多因素分析

3 討論

直腸癌是影響人類健康主要的惡性腫瘤之一，目前我國城市發(fā)病率高于農(nóng)村地區(qū)，其發(fā)病率與高脂肪及高蛋白飲食有一定關(guān)系［8，9］。臨床以大便性狀、便血、便秘等為首發(fā)癥狀，臨床就診時(shí)約60%～75%直腸癌患者為Ⅱ、Ⅲ期即局部晚期。在直腸癌治療中，以全直腸系膜切除術(shù)（TME）為首的標(biāo)準(zhǔn)治療模式明顯提高了Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的生存率，并且明顯降低了直腸癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率［1，3，4，10，11］。 近幾年新輔助放化療為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者帶來了更大的收益，目前在臨床實(shí)際工作中已得到了廣泛的應(yīng)用。美國NCCN指南或歐洲ESMO指南均推薦術(shù)前放化療聯(lián)合TME作為標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，并推薦以 5-FU 為基礎(chǔ)的同期化療方案進(jìn)行化療［12，13］。 Zitt等［14］報(bào)道153例局部晚期直腸癌患者，5年DFS與OS率分別為 68.5%和 63.0%。Bosset等［15］納入 1011例患者一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究結(jié)論顯示：行術(shù)前放化療10年DFS與OS率分別為46.4%和50.7%。該研究采用同期放化療進(jìn)行治療，有效率為88.1%，病理完全緩解率為24.1%，5年OS為62.1%與同類文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似。

目前，隨著對(duì)Ⅱ、Ⅲ期直腸癌的研究不斷深入，且放化療聯(lián)合的方式亦日趨多樣化。聯(lián)合治療手段多樣化的嘗試，最終仍是以腫瘤體積縮小，臨床病理降期，甚至達(dá)到病理完全緩解，減少盆腔復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高保肛率，提高無疾病生存和總生存，以及提高患者生活質(zhì)量為目的。臨床醫(yī)師已經(jīng)通過提高化療藥物強(qiáng)度，引入新化療藥物，改變放射治療分割方式等手段的來提高疾病局部率及改善患者總生存［16-19］。上述手段的實(shí)施切實(shí)給部分患者帶來了疾病局部控制及總生存時(shí)間延長方面的收益。但臨床上仍有部分患者存在治療療效不佳，放化療不敏感，預(yù)后不良等現(xiàn)象。針對(duì)這部分患者，如何預(yù)測(cè)其治療敏感性是當(dāng)今術(shù)前同步放化療治療局部晚期直腸癌的研究熱點(diǎn)［16，20-26］。 該研究通過分析患者臨床相關(guān)資料，探討其表達(dá)及水平與療效及預(yù)后的關(guān)系，從而預(yù)測(cè)局部晚期直腸癌術(shù)前放化療療效及預(yù)后。該組患者通過單因素分析顯示，腫瘤生長部位、腫瘤占整個(gè)直腸周長比、EMVI、放化療后是否PCR與OS明顯相關(guān)（P＜0.05），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而性別、年齡、臨床分期、化療方案、CEA水平均對(duì)OS無影響（P＞0.05），差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析顯示腫瘤生長部位、腫瘤占整個(gè)直腸周長比、EMVI、放化療后是否PCR是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素。其中術(shù)后患者達(dá)到PCR組患者5年OS為95.7%，未達(dá)到PCR組患者5年OS則為46.7%?；颊咝g(shù)后是否達(dá)到PCR是影響能否長期生存的主要因素之一。同樣通過分析上述臨床因素對(duì)患者DFS的影響得出了相同的結(jié)論。lu jy等［27］納入138例患者進(jìn)行回顧性分析顯示：67%患者達(dá)到PCR和腫瘤降期，該類患者5年OS率為94%，而未達(dá)到PCR和腫瘤降期患者5年OS率則為67%（P=0.001）。 3年 DFS率分別為 93%和 68%（P=0.000）。 Zitt M等［14］報(bào)道經(jīng)153例局部晚期直腸癌患者，多因素分析其臨床分期、手術(shù)時(shí)機(jī)及同期放化療后降期與預(yù)后有關(guān)，是獨(dú)立的預(yù)后因素。2015年紐約一項(xiàng)多中心、Ⅱ期隊(duì)列研究，報(bào)道了不同的化療周期數(shù)亦是影響療效的因素，該研究分別在放化療完成后添加不同周期化療數(shù)，研究終點(diǎn)為pCR，結(jié)論是增加化療周期數(shù)的同時(shí)增加了各組患者 pCR 率（P=0.0036）［13］。 Yeo SG 等［28］針對(duì)手術(shù)后患者ypT0N+/N0與生存預(yù)后關(guān)系進(jìn)行報(bào)道顯示：5年DFS率與5年OS率分別為88.5%和94.8%，45.2%和72.8%。甚至有報(bào)道［20］顯示：在進(jìn)行常規(guī)的新輔助放化療治療后，患者pCR率達(dá)到16%，這部分患者5年局部控制率和5年OS率可達(dá)100%，5年DFS率為75%。目前相關(guān)臨床因素對(duì)新輔助同期放化療直腸癌治療療效的報(bào)道結(jié)果不一，尚無統(tǒng)一結(jié)論。有學(xué)者認(rèn)為患者血液環(huán)境，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血液黏稠度、血細(xì)胞血小板數(shù)目等均是影響患者預(yù)后的因素［29］。但均缺少大宗臨床研究數(shù)據(jù)支持。

雖然新輔助放化療治療模式的開展提高了局部進(jìn)展期直腸癌的治療效果，但臨床上仍然面臨很多問題。局部放療分割方式，化療方案的優(yōu)化，同期放化療后與手術(shù)之間時(shí)間的長短，患者血液環(huán)境及通過生物分子手段預(yù)測(cè)治療敏感性均是臨床工作者需要解決的問題。

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