雙環(huán)醇與異甘草酸鎂聯(lián)合治療肝硬化的療效及安全性分析

陳士鐵

肝硬化作為各類慢性肝臟疾病的晚期階段，其組織學特性主要為彌漫性纖維化、假小葉、結(jié)節(jié)再生形成等，我國肝硬化的主要病因是乙肝和酒精性肝病[1]。該病在進入失代償期后，容易引起上消化道出血、腹腔積液、感染等并發(fā)癥，嚴重的甚至出現(xiàn)肝功衰竭，增加病死率[2]。由于失代償期肝硬化患者常存在肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等癥狀，因此，積極的保肝治療顯得極關(guān)重要。異甘草酸鎂作為臨床上常用的保肝藥物，具有較好的抗纖維化、抗炎、抗生物氧化、解毒等作用，并可積極改善肝功能[3]。雙環(huán)醇是一種化學新藥，在藥物性肝損傷、免疫性肝損傷等疾病中可產(chǎn)生保護作用，具有抗病毒活性[4]。本研究旨在探討在失代償期肝硬化患者中使用雙環(huán)醇與異甘草酸鎂不同用藥方式的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例資料選擇2014年12月～2016年12月醫(yī)院接診的120例失代償期肝硬化患者。納入標準：符合失代償期肝硬化診斷標準[5]；排除標準：（1）存在明確的自發(fā)性腹膜炎表現(xiàn)；（2）合并肝性腦病、肝腎綜合征等肝硬化并發(fā)癥；（3）合并肝細胞癌、肝功能衰竭；（4）近期使用過抗高血壓、激素類藥物等；（5）對研究藥物過敏。根據(jù)患者入院順序編號，采用隨機數(shù)字表法分為雙環(huán)醇組、異甘草酸鎂組和聯(lián)合組，各40例。雙環(huán)醇組中，男23例，女17例；年齡22～66（44.53±5.68）歲；病毒性感染肝硬化20例，酒精性肝硬化18例，藥物性肝硬化2例。異甘草酸鎂組中，男21例，女19例；年齡23～69（44.83±5.32）歲；病毒性感染肝硬化22例，酒精性肝硬化17例，藥物性肝硬化1例。聯(lián)合組中，男25例，女15例；年齡25～67（44.63±5.40）歲；病毒性感染肝硬化21例，酒精性肝硬化17例，藥物性肝硬化2例。3組一般資料無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已向患者及家屬履行知情告知義務(wù)，并簽署知情同意書，獲得院倫理委員會批準。

1.2 治療方法所有患者均給予保肝、對癥支持等常規(guī)治療，包括水溶性維生素、多烯磷脂酰膽堿等，必要時補充白蛋白、支鏈氨基酸等。在此基礎(chǔ)上，雙環(huán)醇組給予雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠，國藥準字H20040467）口服，50 mg/次，2次/d。異甘草酸鎂組給予異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20051942）150 mg，加入10%葡萄糖液250 ml中靜脈滴注，1次/d。聯(lián)合組同時給予雙環(huán)醇片和異甘草酸鎂注射液治療，用法和劑量同上。均連續(xù)治療2 w。

1.3 觀察指標于治療前和治療2 w后，抽取患者空腹靜脈血5 ml，使用DXC800全自動生化分析儀（美國Beckman公司）檢測肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清總膽紅素（TB）]和肝纖維化[層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）]指標。

1.4 療效評價標準參照《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診治方案診斷標準》[6]，顯效：黃疸、腹脹、無力等臨床癥狀消失，腹腔積液明顯減少，肝功能得到正常恢復；有效：黃疸、腹脹、無力等臨床癥狀較治療前得到部分改善，腹腔積液有所減少，肝功能有所改善，但未至正常水平；無效：臨床癥狀、胸腔積液、肝功能均未得到明顯改善。顯效+有效=總有效。

1.5 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS18.0軟件包處理，計量資料以x±s表示，多組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組治療前后肝功能比較治療前，3組ALT、AST、TB比較無顯著差異（P＞0.05）；治療后，3組ALT、AST、TB較均顯著降低（P＜0.05），且聯(lián)合組明顯其他兩組（P＜0.05），而雙環(huán)醇組與異甘草酸鎂組之間無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 3組治療前后肝功能比較(n=40）

2.2 3組治療前后肝纖維化指標比較治療前，3組LN和HA比較無顯著差異（P＞0.05）；治療后，3組LN和HA較治療前均得到顯著降低（P＜0.05），且聯(lián)合組明顯低于其他兩組（P＜0.05），而雙環(huán)醇組與異甘草酸鎂組之間無顯著差異（P＞0.05）。見表2。

表2 3組治療前后肝纖維化指標比較(n=40）

2.3 3組臨床療效比較雙環(huán)醇組、異甘草酸鎂組臨床療效總有效率比較無明顯差異（P＞0.05），聯(lián)合組臨床療效總有效率明顯比雙環(huán)醇組、異甘草酸鎂組高（P＜0.05），見表3。

表3 3組臨床療效比較［n（%）］

2.4 不良反應(yīng)在治療過程中，3組均未有高鉀、高鈉血癥、血壓升高等現(xiàn)象發(fā)生，腎功能無異常。雙環(huán)醇組出現(xiàn)1例皮疹；異甘草酸鎂組出現(xiàn)2例頭暈；聯(lián)合出現(xiàn)1例皮疹，1例頭暈，3組不良反應(yīng)比較無顯著差異（P＞0.05）。

3 討論

雙環(huán)醇是我國第一個上市且具有國際自主知識產(chǎn)權(quán)的化學新藥，近年來，學者們將其對肝功能的作用總結(jié)為以下幾點[7]：（1）改善肝脂蛋白分泌、轉(zhuǎn)運；（2）緩解匯管區(qū)炎性細胞浸潤程度；（3）清除自由基，穩(wěn)定細胞膜，對肝線粒體具有保護作用，緩解肝臟病理損傷；（4）促使膠原的吸收、降解，進而抑制肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

隨著的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)某些中藥成分對失代償期肝硬化也有一定的療效[8]。異甘草酸鎂作為第4代甘草酸制劑，其主要有效成分為高純度的18α異構(gòu)體甘草酸，可通過相應(yīng)的受體發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、抗炎、改善肝纖維化等作用，并對肝細胞膜具有保護效果。Li等[9]動物實驗顯示，在D-氨基半乳糖誘導的急性肝損傷小鼠中，使用異甘草酸鎂可在轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smand等信號通路中產(chǎn)生作用，繼而抑制肝纖維化，且對d-氨基半乳糖中毒引發(fā)的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，具有產(chǎn)生較好的負反饋效果，有助于降低炎性細胞浸潤及肝細胞變形壞死，達到促使肝細胞生產(chǎn)的效果。程吉云等[10]研究也證實，異甘草酸鎂可令肝臟損傷時的細胞粘附分子-1表達降低，緩解肝細胞損傷。

本研究結(jié)果顯示，雙環(huán)醇聯(lián)合異甘草酸鎂治療，可更有效地改善患者的肝功能和肝纖維化指標，且臨床療效總有效率高達95.00%，效果明顯優(yōu)于雙環(huán)醇或異甘草酸鎂單用，提示聯(lián)合用藥具有協(xié)同或相加作用，有助于提高對失代償期肝硬化的治療效果。張自成等[11]報道也指出，使用雙環(huán)醇聯(lián)合異甘草酸鎂的患者，其臨床癥狀及肝功能改善程度更明顯。此外，本研究也發(fā)現(xiàn)，所有患者均無嚴重不良反應(yīng)，表明治療的安全性高。

綜上所述，雙環(huán)醇聯(lián)合異甘草酸鎂治療失代償期肝硬化療效顯著，有助于改善患者肝功能和肝纖維化程度，且用藥安全性高。

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