卵子可能會主動選擇某些特定的精子

編譯 毛毛熊

我們被自己的成見蒙蔽了雙眼，原來卵子也可以主動吸引具有特定基因的精子……

新的證據正在向最古老的遺傳學定律發(fā)起挑戰(zhàn)。

在傳統(tǒng)意義上，科學家們認為的受精過程是這樣的：在受精過程中，數以百萬計的精子同時奔向等待在終點的卵子，這場游戲的最終結果是贏家通吃。然而，由于某些精子尾部形態(tài)畸形或缺失以及其他缺陷，很多精子停滯不前甚至從未離開過起跑線；還有一些精子缺乏足夠的能量完成穿越雌性生殖道的漫長旅程，或者被生殖道內粘稠的液體阻礙從而無法到達終點?？傊挥凶顝妷训挠斡菊卟拍芡ㄟ^重重障礙。只有極少部分的精子能夠完成這一旅程，而最后究竟誰是勝利者還將取決于最后的沖刺。精子能否通過重重阻礙最終獲得勝利是隨機的，卵子只能被動地等待，直到精子界的邁克爾·菲爾普斯（Michael Phelps）最終到達。

西北太平洋研究所的首席科學家喬·納多（Joe Nadeau）正試圖挑戰(zhàn)這一定論。隨機受精可以保證后代基因組合具有特定的比例，但是喬·納多在自己的實驗室中發(fā)現的兩個特例表明：受精可能不是隨機性的，因為他們發(fā)現某些配子基因的配對比例遠超過隨機配對比例。在排除其他明顯不適合的解釋之后，他只能得出以下結論：受精根本不是隨機的?！斑@是一種會選擇伴侶的配子?！眴獭ぜ{多說。

他提出假說認為：卵子可以主動吸引具有特定基因的精子，也能拒絕一些具有其他特定基因的精子。長期以來，科學家們一致認為卵子是一種順從的、溫順的細胞。相反，科學家們現在將卵子視為繁殖中平等和活躍的參與者，這為最重要的生命過程（受精過程）增加了進化控制與選擇的層次。

主動吸引精子的卵子

亟須改變的刻板印象

雌雄性別淘汰理論與查爾斯·達爾文一樣古老。在物種起源方面，達爾文以孔雀華麗的尾巴和麋鹿的巨大鹿角作為例子，說明這些特征可以幫助雄性炫耀從而來增加它們對雌性的吸引力的。在接下來的一個世紀中，生物學家們聚焦于性別選擇在交配事件中可能起作用的各個方面。交配后，此時雌性已經做出了選擇，唯一的競爭便是精子游到卵子中。

1991年，紐約大學的人類學家埃米莉·馬?。‥mily Martin）在一篇論文中提出：在生殖過程中，男性起主導作用曾經是生物學家普遍公認的。

然而，從20世紀70年代開始，科學開始逐漸改變這種刻板印象。他們越來越發(fā)現“卵子和精液能做的事是不可思議的。”現任職于史密森熱帶研究所的行為生態(tài)學家威廉?！げ拢╓illiam Eberhard）記錄了雌性可能影響雄性受精的所有因素。雖然這是一個很長的清單，但科學家們仍然不能非?？隙ㄋ麄兪欠褚呀浻涗浟艘磺幸蛩亍＿@些發(fā)現的遲來并不僅僅是因為性別歧視。比如說，兩頭海象使用象牙進行決斗很容易被觀察到；但觀察雌性生殖道中的精子與卵子之間的捉迷藏游戲卻難得多。

對于那些受精過程發(fā)生在體外的一些物種而言，雌性產的卵通常會被厚厚的富含蛋白質的卵巢液包裹著。英國東安格利亞大學的馬修·蓋奇（Matthew Gage）2013年進行的實驗表明，這種液體含有吸引正確的精子的化學信號。他們從鮭魚和鱒魚中提取卵子并分別與這兩個物種的精子混合，結果發(fā)現卵子與他們自身精子成功受精的概率是70%，這遠遠超過了隨機混合的比例。

“精子在不同的卵巢液中表現不同，它們在自己同種類的卵巢液中確實表現更好?！瘪R修·蓋奇說。

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體內受精的雌性生物也有自己獨特的方法，伯哈德稱之為“神秘雌性選擇”的權益。有些雌性的生殖道錯綜復雜，這些都足以阻礙除了最強壯的精子以外的精子。有一些雌性動物（據生物學家估計是絕大多數物種），包括許多種類的爬行動物、魚類、鳥類、兩棲類，可以與不止一個雄性動物交配，而且可以將精子儲存幾個月甚至幾年，而且可以改變儲存環(huán)境以便選擇喜歡的雄性。許多雌性鳥類——包括家養(yǎng)雞——可以在交配后甚至自主地將精子排到體外，從而使它們傾向于選擇自己偏愛的雄性。

然而，所有這些策略都只是為雌性提供了選擇雄性精子的機會。在射精過程中，哪些精子能與受精卵結合似乎仍然是偶然的。

遺傳學第一定律

事實上，受精的隨機性隱含在分離定律中——最早可以追溯到格里戈爾·孟德爾的遺傳學第一定律。父母各自攜帶著一套基因的兩個副本，在配子形成的過程中被隨機分成只攜帶一個基因副本的配子。這就是許多學生在高中生物學習中學習到的知識。如果父母雙方都是雜合子，意思是如果他們都攜帶不同相對性狀的一對等位基因，那么他們的后代有一半將是雜合子。而且1/4的后代將是隱性基因的純合子，另外1/4的后代則是顯性基因的純合子。

然而，這些概率只有在受精是完全隨機的情況下才能實現。如果卵子或精子能以某種不為人知的方式影響受精過程中的其他配子，那么這些概率可能會大不相同。這在2005年引起了喬·納多的注意，這種顯著的差異是什么引起的呢？當他開始研究兩種具有特定基因的老鼠的遺傳性狀時，這些概率與理論概率完全不符。在他位于西雅圖的實驗室中，他開始懷疑：孟德爾是不是也可能出錯了呢？

當然，喬·納多并沒有質疑孟德爾。相反，他想知道這兩種基因（APOBEC1與DND1）是如何影響睪丸癌的風險。喬·納多和他的博士生詹尼弗·澤赫爾（Jennifer Zechel）將攜帶一個正常副本的DND1基因和一個突變的DND1基因的雌鼠與攜帶雜合的APOBEC1基因的雄性小鼠交配時，子代的基因型的比例竟然又遵循孟德爾的規(guī)則。至此一切看起來還不錯。但當他們在進行逆轉雜交時（APOBEC1雜合子的雌性子一代與DND1雜合子的雄性子一代雜交），事情變得奇怪起來：他們發(fā)現，只有27%的后代攜帶有DND1突變，APOBEC1突變，或者雙突變，但是根據孟德爾的定律應該達到75%，實際結果與他們預想的比例差異很大。

“雖然雌性生殖系統(tǒng)的解剖結構更為神秘、復雜，但我們也越來越清楚地認識到雌性在受精過程中的作用?！眴讨稳A盛頓大學的進化生物學家莫莉·馬尼爾（Mollie Manier）說。

選擇性偏好：奇怪的遺傳模式

作為一個研究了幾十年的遺傳學研究人員，喬·納多知道有無數的因素可能會影響孟德爾定律的概率。如果受精卵中攜帶有兩個突變的隱性基因，胚胎可能會在發(fā)育早期死亡。這樣就會改變胚胎致死突變純合子的比例，但同時也將減少每窩小鼠幼崽的平均數。然而事實上，在喬·納多和詹尼弗·澤克拉的實驗中，所有的小鼠都與標準的產仔數一致，他們并沒有發(fā)現任何證據表明胚胎在受精后早期死亡。

喬·納多認為問題或許出在精子上，而不是卵子。因此，他將攜帶突變基因的和攜帶不變異基因的雄性小鼠與健康無突變的雌性小鼠交配，結果發(fā)現雄性小鼠的生育能力沒有差別，而如果突變影響精子的形成，這兩類小鼠的生殖能力應該有明顯的差別。經過一步一步地分析及實驗驗證，喬·納多和他研究團隊排除了種種因素，最終有一個可能的因素：在受精過程中，卵子和精子對突變基因型有遺傳偏見，他們會主動避免有突變的基因型。

不僅，喬·納多做出了這樣的推測，其他研究人員也已經研究過這一點，于是他查找了科學文獻。雖然他能找到許多關于無法解釋的后代出生比例的相關文獻，但文獻中并沒有人對受精過程中出現的基因偏好做出嚴肅認真的解釋。

“每個人都用胚胎致死來解釋這一現象，因為我們只看到我們愿意看到的，只愿意用我們所知道的原因來解釋這一現象?！?喬·納多說。

喬·納多發(fā)現的一個例子是艾伯塔大學的癌癥研究員羅斯琳·戈德布特（Roseline Godbout）實驗室的報道。

戈德布特研究組研究了一種被稱為DDX1的蛋白質在視網膜母細胞瘤發(fā)生中的作用，視網膜母細胞瘤是一種具有高度遺傳性的兒童期高發(fā)癌癥。

攜帶一個副本的DDX1功能缺失基因的小鼠（但是他的另外一個等位基因是有正常功能的）具有正常和健康的表型。當戈德布特和德文·杰曼（Devon Germain）使用這種雄性和雌性的雜合子小鼠繁育時，他們發(fā)現

沒有攜帶功能雙缺失的DDX1的子代，根據孟德爾定律這種子代應該占25%的比例。目前，德文·杰曼在維也納的麥克斯·佩魯茨（Max F. Perutz）實驗室做博士后。鑒于DNA復制過程中基因的重要性，這種現象的發(fā)生或許并不奇怪：沒有攜帶功能雙缺失的DDX1的純合子代可能在受精后不能存活。戈德布特和德文·杰曼確實也發(fā)現低于預期數量的攜帶功能雙缺失的DDX1的純合子代的現象。一系列復雜的雜交實驗之后，研究人員把原因歸結于在實驗過程中DDX1基因發(fā)生了一種罕見的基因突變。

喬·納多并不相信這一解釋，他寫信向戈德布特詢問是如何證實DDX1基因功能雙缺失的純合子是在胚胎期死亡的，他得到的答復是他們沒有做這個實驗。同時，他還詢問他們是否認為在受精過程中會有基因方面的偏好從而影響子代，卵子是不是會自主選擇與DDX1基因型的精子結合來影響子代。

“我們當時真的認為這只是一種奇怪的遺傳模式，”德文·杰曼回憶道?！澳菚r我們還沒有考慮這是非隨機的受精過程?！?/p>

后來，德文·杰曼一時心血來潮，決定梳理一下實驗過程中所有的原始數據。在查看實驗結果的過程中，他想起了喬·納多曾經在電子郵件里與戈德布特討論過的問題。他越琢磨實驗數據，越覺得在受精過程中基因有選擇性偏好是最合理的解釋。

很少有科學家把基因的偏好性選擇考慮到受精過程來，這讓喬·納多倍感沮喪，于是他以“配子會求愛嗎？”為題寫出了他的假說，并發(fā)表在《遺傳學》雜志上。他說，他的目標是促使更多的研究者進入這個領域，從而更快地確定卵子和精子的相互作用以及如何改變受精過程。

“我們被先入為主的觀念蒙蔽了雙眼。這是一個影響受精過程的超乎尋常的思考方式?！?喬·納多說。

馬尼爾等科學家認為喬·納多的假設非常有趣，甚至可能非常合理，但是他們同時指出，沒有人有任何證據表明這一過程是怎樣產生的。

發(fā)揮雌性在受精過程中的作用

一種說法認為：維生素B的新陳代謝會在精子和卵子上形成重要的信號分子，比如葉酸。喬·納多實驗室的研究表明，這些分子在受精過程中發(fā)揮著巨大的作用，他認為某些信號基因的異常可能會改變精子和卵子相互吸引的程度。另一種猜想認為：精子出現在雌性的生殖道內時，卵子通常還在進行最后的分裂。精子發(fā)出的信號可能會影響這些細胞分裂，并且可能會使細胞變成卵子的某些特性受到影響。

無論這一機制如何，這項工作都挑戰(zhàn)了雌性在受精過程中只是被動接受的普遍觀點。

西澳大利亞大學的進化生物學家勒妮·弗曼（Renee Firman）說：“長久以來，雌性被視為沒有選擇權只能被動接受的對象，但事實證明雌性在受精過程中也有主動控制權。”

“試圖找到數據來支持或反駁這個假設是具有挑戰(zhàn)性的?！瘪R尼爾說。這將取決于精子內的基因是否會影響表面分子的具體表現，以及卵子能感知到的差異程度。如果要弄清這些機制，需要對單個精子細胞進行詳細的生化特征研究，并對它們進行基因組測序分析。

當喬·納多在會議上展示他在小白鼠身上的研究結果和假設時，很多人提出質疑。對弗萊德哈欽森癌癥研究中心的遺傳學家和病毒學家哈米特·馬利克（Harmit Malik）來說，他認為這種情況只有夏洛克·福爾摩斯才能解決。

“如果你已經排除那些不可能性，那么剩下的是什么呢？不管它看起來多么不可能，都一定是事實。”他打趣道。