膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)內(nèi)外合治的臨床數(shù)據(jù)挖掘

周巧，劉健，忻凌，宋倩，郭錦晨，黃旦

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科)

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是種常見(jiàn)的關(guān)節(jié)疾病，與老齡化明顯相關(guān)。其特征包括關(guān)節(jié)軟骨的侵蝕，軟骨下硬化，邊緣骨的增生(即骨贅形成)，以及滑膜和關(guān)節(jié)囊的一系列生化和形態(tài)學(xué)方面的改變。其中膝關(guān)節(jié)最常受累[1]，稱膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)。OA的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，因此隨著世界人口老齡化，骨關(guān)節(jié)炎正日益成為需要重視的健康問(wèn)題。目前臨床上西藥治療主要采用控制癥狀藥物、改變病情藥物及軟管保護(hù)劑等。中醫(yī)采用內(nèi)外兼治，筋骨并用，整體與局部相結(jié)合，療效顯著[2]。本文探討中醫(yī)藥內(nèi)外合治膝骨關(guān)節(jié)炎的用藥特色，總結(jié)如下。

1 資料和方法

1.1 病例來(lái)源 1588例KOA患者均來(lái)著2012年6月至2015年10月于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考1995年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)及2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)膝骨關(guān)節(jié)病診斷及治療指南[3]：②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)2012版《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～75歲之間；②符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③同意并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②合并有循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病的患者；③年齡小于18歲或大于75歲的患者；④孕婦或哺乳期女性的患者；⑤精神病患者或不能配合治療的患者；⑥認(rèn)為不宜進(jìn)行此項(xiàng)臨床試驗(yàn)的受試者。

1.4 分組 基于臨床數(shù)據(jù)挖掘機(jī)技術(shù)，即采取復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)和關(guān)聯(lián)原則[4]，對(duì)1588例KOA患者進(jìn)行分組。分為單純內(nèi)治組和內(nèi)外合治組。單純內(nèi)治為患者在院期間只采用內(nèi)服藥物，未采用外治療法；內(nèi)外合治的患者是內(nèi)服藥配合院內(nèi)制劑外敷。兩組患者在治療期間，根據(jù)病情需要時(shí)，合并使用改變病情藥物和軟骨保護(hù)劑及其他對(duì)癥治療藥物，主要為氨基葡萄糖等藥物，其應(yīng)用兩組維持不變。

1.5 治療方案 ①內(nèi)外合治組：內(nèi)服藥根據(jù)中醫(yī)辨證論治選方用藥，外治法有芙蓉膏和(或)消瘀接骨散外敷。芙蓉膏治療方法為用溫水洗凈患處，擦干水后，用芙蓉膏均勻敷于患膝，厚度3 mm左右，然后用紗布外敷并固定，每12小時(shí)換敷1次。消瘀接骨散治療方法為每次取藥15 g，用適量蜂蜜調(diào)成糊狀，敷于膝關(guān)節(jié)周圍，上下約4 cm，敷藥后用紗布外敷并固定，每12小時(shí)更換1次。兩藥交替外敷，每天1次。②單純內(nèi)治組：未采用中醫(yī)外治法，內(nèi)服藥物根據(jù)中醫(yī)辨證論治選方用藥。

1.6 實(shí)驗(yàn)室檢查 免疫學(xué)指標(biāo)：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M (IgM)、免疫球蛋白G(IgG)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4；炎性指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率(ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)；代謝指標(biāo)：超氧化物歧化酶(SOD)。以上均于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)中心完成。

1.7 療效評(píng)價(jià) 中醫(yī)證候積分評(píng)價(jià)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》的證候?qū)W癥狀分級(jí)、療效評(píng)價(jià)，動(dòng)態(tài)觀察中醫(yī)證候的改變。①臨床控制：中醫(yī)臨床癥狀基本緩解，癥狀積分減少≥70%。②顯效：中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，癥狀積分減少≥50%。③有效：中醫(yī)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少≥20%。④無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀無(wú)改善，甚或加重，癥狀積分減少不足20%。

1.8 不良事件觀察 如實(shí)填寫兩組不良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的有效措施和轉(zhuǎn)歸，處理后無(wú)法消失者則退出本研究范圍。

表1 兩組膝骨關(guān)節(jié)炎患者的中醫(yī)證型[例(%)]

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 1588例KOA患者中，內(nèi)外合治組占843例，單純合治組占745例，其中女性均多于男性，內(nèi)外合治組平均年齡為(58.59±12.20)歲；單純合治組平均年齡為(55.62±13.62)歲,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。內(nèi)外合治組平均病程為(15.70±8.18)d，單純合治組平均病程為(17.34±8.97)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 中醫(yī)證型比較 參照中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)2012版《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，以及臨床實(shí)際診療過(guò)程時(shí)辨證情況，主要分為肝腎虧虛證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、風(fēng)寒阻絡(luò)證、氣陰兩虛證等。兩組中都以肝腎虧虛證為主，其中內(nèi)外合治組占44.9%，單純內(nèi)治組占48.3%。濕熱痹阻證內(nèi)外合治占34.8%，單純內(nèi)治組占20.3%。見(jiàn)表1。

2.3 內(nèi)服中藥及外用藥使用情況 所涉及的中藥處方以健脾化濕、祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、清熱解毒藥為主，分別將每類使用頻次前5位的進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表2。安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科外治法主要采用院內(nèi)制劑外敷，包括芙蓉膏和消瘀接骨散，芙蓉膏、消瘀接骨散病例數(shù)分別占77.2%和85.3%，同時(shí)使用芙蓉膏和消瘀接骨散占62.3%。見(jiàn)表2。

2.4 兩組KOA治療前后實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的變化情況 ①與本組治療前相比，兩組均能顯著降低補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IgA、IgG、 ESR、hs-CRP(P<0.05或P<0.01)，且內(nèi)外合治法能顯著上調(diào)SOD水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；②內(nèi)外合治組治療后補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IgG、ESR、hs-CRP水平較單純內(nèi)治組治療后降低明顯(P<0.05或P<0.01)，且在上調(diào)SOD水平方面明顯優(yōu)于單純內(nèi)治組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.5 臨床療效 內(nèi)外合治組總有效率為94.7%，單純內(nèi)治組總有效率為80.9%，兩組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。內(nèi)外合治組顯效率(60.5%)顯著高于單純內(nèi)治組(40.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.6 不良反應(yīng) 兩組治療過(guò)程中均未見(jiàn)不良反應(yīng)。

表2 兩組使用頻次前5位中藥和外用藥使用情況

3 討論

OA治療上治標(biāo)不忘治本，標(biāo)本同治，以健脾化濕，輔以清熱解毒、祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)為治療的根本大法[5]。

本研究顯示，兩組中藥處方都以健脾化濕類為主，內(nèi)外合治組尤為多用。其中薏苡仁有健脾，清熱利濕除痹之功，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，薏苡仁酯能上調(diào)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA) 小鼠Foxp3+CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例，在其發(fā)病中具有免疫調(diào)節(jié)作用[6]。茯苓味甘而淡，甘補(bǔ)淡滲，有健脾，利水滲濕之功；陳皮性辛甘溫，健脾和中；山藥、甘草性甘平，能補(bǔ)脾益氣緩急止痛。清熱解毒藥中使用頻次前2位的是蒲公英和白花蛇舌草，其中蒲公英苦甘寒清利濕熱，能抑制B細(xì)胞體液免疫，減少自身免疫反應(yīng)引起的組織損傷[7]；白花蛇舌草清熱解毒，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其具有抑制RA滑膜細(xì)胞增殖，抗免疫調(diào)節(jié)的作用[8]。祛風(fēng)除濕藥中兩組威靈仙、豨薟草使用頻率都在50%以上，其中威靈仙味辛散溫通，通行十二經(jīng)，既能祛風(fēng)濕，又能通經(jīng)絡(luò)而止痛。豨薟草可增強(qiáng)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠T細(xì)胞的增殖功能，促進(jìn)IL-2的活性，抑制IL-1的活性[9]。活血通絡(luò)藥中丹參善通行血脈，祛瘀止痛，性微寒而緩，能調(diào)節(jié)OA關(guān)節(jié)軟骨組織中IL-1β、IL-6 和胰島素生長(zhǎng)因子Ⅰ蛋白的異常表達(dá)，從而對(duì)關(guān)節(jié)軟骨有保護(hù)作用[10]。桃仁和紅花配伍活血祛瘀止痛，紅花有抗炎抗氧化作用，可以清除氧自由基、減少IL-8的含量,減少炎性反應(yīng)[11]。

表3 兩組KOA治療前后實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與單純內(nèi)治組治療后比較，cP<0.01，dP<0.05

表4 兩組臨床療效比較

內(nèi)外合治，則標(biāo)本兼顧。從內(nèi)通過(guò)辨證論治，外治則針對(duì)局部活血化瘀、溫經(jīng)散寒祛濕，起到改善局部血液循環(huán)，調(diào)節(jié)肌肉和關(guān)節(jié)的功能，以緩解臨床疼痛癥狀來(lái)治標(biāo)。表3中外用藥以芙蓉膏和消瘀接骨散為主，芙蓉膏和消瘀接骨散都為我院院內(nèi)制劑。芙蓉膏具有清熱解毒、消腫散結(jié)、涼血止痛之功效[12]。消瘀接骨散主要由花椒、蓽菝、白芷、丁香、五加皮、南星、肉桂、乳香、沒(méi)藥、血竭、姜黃、冰片組成[13]。既往實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，消瘀接骨散外敷治療兔OA的機(jī)制與其降低關(guān)節(jié)液中基質(zhì)金屬蛋白酶1、基質(zhì)金屬蛋白酶3的表達(dá)水平有關(guān)[14]，還可以抑制IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)在兔OA模型關(guān)節(jié)液中的表達(dá)，起到抗炎作用[15]。

補(bǔ)體系統(tǒng)是重要的先天性固有免疫，是機(jī)體免受病原體侵害的第一道防御系統(tǒng)。補(bǔ)體激活產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)參與疾病的損傷過(guò)程[16]。紅細(xì)胞沉降率和超敏C反應(yīng)蛋白可以用于評(píng)估全身炎癥性疾病活動(dòng)度。急性期蛋白hs-CRP在體內(nèi)外均能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，故血清中hs-CRP的水平與疾病的活動(dòng)程度密切相關(guān)[17]。免疫球蛋白是指具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白。免疫球蛋白各種亞型在臨床上有一定的價(jià)值，其升高與病程和疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。其中超氧化物歧化酶(SOD)是一類重要的抗氧化酶[18]。骨關(guān)節(jié)炎中氧化應(yīng)激則致局部關(guān)節(jié)內(nèi)病變和滑膜炎癥，影響軟骨細(xì)胞的合成代謝過(guò)程，致軟骨退化，是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的重要機(jī)制[19]。在健康的關(guān)節(jié)中，活性氧的產(chǎn)生和清除的速度趨于平衡被稱作氧化還原平衡的穩(wěn)定狀態(tài)，而增加的ROS水平超過(guò)機(jī)體內(nèi)自由基消除能力可導(dǎo)致氧化不平衡和細(xì)胞功能的損害，破壞軟骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性[20]。研究結(jié)果則表明，經(jīng)治療后兩組均能顯著降低免疫指標(biāo)如補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IgA、IgG水平，炎性指標(biāo)如 ESR、hs-CRP水平(P<0.05或P<0.01)；兩組治療后的指標(biāo)相比較，內(nèi)外合治法則能顯著降低補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IgG、ESR、hs-CRP水平，以及上調(diào)氧自由基清除劑SOD水平方面優(yōu)于單純內(nèi)治組，能降低體內(nèi)異常炎癥免疫反應(yīng)，清除自由基來(lái)改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而(可能)減輕患者免疫炎性反應(yīng)，緩解關(guān)節(jié)疼痛癥狀，延緩軟骨細(xì)胞衰老和凋亡。

綜上所述，采用中醫(yī)藥內(nèi)外合治法治療膝骨關(guān)節(jié)炎，降低免疫炎性指標(biāo)水平，上調(diào)血清SOD值明顯，臨床療效突出、中醫(yī)特色優(yōu)勢(shì)明顯，未出現(xiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道等不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。

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